2011中国胃肠道间质瘤（gist）共识更新课件

中国胃肠道间质瘤（GIST） 共识更新 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2011年版） 内容 n 病理部分 n 外科部分 n 内科部分 免疫组织化学 GIST特征性表达CD117（95%） CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆 GIST特征性表达DOG-1（98%） 大多数表达CD34（70%） 局灶性表达SMA（40%）和S-100蛋白（5%） 通常不表达desmin（2%） 2011版共识新增 GIST病理诊断思路 4 2008年改良的NIH危险度评估 危险度分级肿瘤大小（CM） 核分裂数/ 50HPF 原发肿瘤部位 极低 5胃 10任意任意部位 任意10任意部位 55任意部位 2.1-5.05非胃 5.1-10.05非胃 2011版共识已删除 基因检测检测 基因检测应该在有资质的实验室进行 基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗 应优先检测最常见的突变位点 KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18 推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增- 直接测序的方法 NEW 病理共识（五） 哪些病人推荐进行基因突变检测： 推荐对所有转移复发性GISTs进行突变分析 对原发GIST手术后的中高危人群进行突变分析 对疑难病例（组织学符合GIST，但CD117 阴性）应该进行 KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断 鉴别家族性GIST，儿童GIST, NF1 Blay JY et al. Ann Oncol. 2005 ;16 :566-578. NEW 内容 n 病理部分 n 外科部分 n 内科部分 术前活检原则 大多数可完整切除的GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺 需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑行活检明确 病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗 对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变，采用术前药物治疗时，应先进 行活检 经皮穿刺可适用于肿瘤已经播散或复发的患者 初发疑似GIST者，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤），首选超声内镜引导 下穿刺活检 超声内镜引导下进行的穿刺活检，造成腔内种植的概率甚小 直肠和盆腔肿物如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检 活检应由有经验的医生进行 2011版共识新增 p 手术目标是尽量争取R0切除 p 如果初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低并且风险可以控制， 不会造成主要功能脏器的损伤，可以考虑二次手术 p 在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散 p GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，否则不必 常规清扫 p 肿瘤破溃出血：胃间质瘤破溃的一种原因为较少发生的自发性出血， 另一种原因是手术中触摸肿瘤破溃出血。因此手术中探查要仔细，避 免触摸肿瘤导致破溃 p 术后切缘阳性：目前国内外倾向药物治疗 10 基本手术原则 NEW p 对于直径2-3cm的小肠间质瘤，如包膜完整、无出血坏死者可适当减 少切缘距离 p 空肠间质瘤相对较小，切除后行小肠端端吻合即可，有时肿瘤与肠系 膜血管成为一体，以空肠上段为多见，无法切除者，可药物治疗后再 考虑二次手术 p 10-15%的GIST病例出现淋巴结转移，要酌情掌握所属淋巴结清扫范 围。小肠GIST较易出现淋巴结转移，要酌情进行淋巴结清扫。 11 小肠手术原则 NEW p 直肠GIST，手术方式一般分为局部切除、直肠前切除、直肠腹会阴 联合根治术 p 近年来由于靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为 药物治疗后肿瘤未见缩小 肿瘤巨大，位于肛门5cm以下，且与直肠壁无法分离 复发的病例，在经过一、二线药物治疗后，未见明显改善，影响排 便功能时 12 直肠手术原则 NEW p 胃肠间质瘤起源于粘膜下，生长方式多样，内镜下恐难行 根治性切除 p 且并发症高，不常规推荐 13 内镜下治疗原则 NEW 内容 n 病理部分 n 外科部分 n 内科部分 适应症 p 术前估计难以达到R0切除 p 肿瘤体积巨大（10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散 p 特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术 易损害重要脏器的功能 p 肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高 p 估计需要多脏器联合切除 15 术前治疗 新称谓 NEW p 治疗期间应定期评估治疗效果（每3个月），疗效评价推荐使用Choi 标准或RECIST标准 p 伊马替尼推荐术前治疗初始剂量为400mg/d p 一般认为伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜 p 建议术前停药1周左右，待患者情况达到手术要求，可考虑手术 16 术前治疗时间剂量及时机选择 NEW p 目前推荐中高危复发风险患者是辅助治疗的适应人群 p ASOCOG Z9001亚组分析提示不同基因突变类型患者辅助治疗获益 存在差异 c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V患者辅助治疗获益 尚没有充分证据显示c-kit外显子9突变GIST能否从辅助治疗中获益 PDGFRA D842V突变与野生型GIST辅助治疗未能获益 17 辅助治疗适应症 NEW p 根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果，目前推荐伊马替 尼辅助治疗剂量为400mg/d p 治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年 p 高危患者：辅助治疗时间3年 ASCOGZ9000与Z9001研究中患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后， GIST复发率明显升高 国内研究提示，中高危GIST患者伊马替尼辅助治疗时间3年，对比单独接 受手术患者，改善3年无复发生存率与总生存期 SSGXVIII/AIO研究结果显示，高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅 助治疗3年对比1年，进一步改善无复发生存率与总生存期 18 辅助治疗剂量和时限 NEW 伊马替尼治疗 12个月 一项开放性III期研究 伊马替尼治疗36个月 随访 随访 随机化分配 1:1 分层： 1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂 SSGXVIII/AIO研究：研究设计 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. N=400 SSGXVIII/AIO研究：方法 HPF = 高倍显微镜下的一个视野。 1. Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65 . 目的目的 1 1 主要研究终点 nRFS 次要研究终点 n总生存（OS） nGIST-特异性生存 n治疗安全性 治治疗疗疗疗 1 1 伊马替尼 n400mg/d（12 vs 36个月） 关关键键键键入入选标选标选标选标 准准 1 1 n组织学检查证实为GIST，KIT-阳性 n高复发风险（根据修订后的共识标准）2 -肿瘤大小10cm或 -肿瘤有丝分裂数10/50HPF或 -肿瘤大小5cm且有丝分裂数5/50HPF或 -肿瘤自发性或手术时破裂 特征 12个月（N=199） 36个月（N=198） 中位年龄（范围），岁 62（2384） 60（2281） 男，% 52 49 ECOG体能状态评分0分，% 85 86 胃原发肿瘤，% 49 53 中位肿瘤大小（范围），cm 9（235） 10（240） 中位有丝分裂数，/50HPF 10（0-25） 8（0-165） 肿瘤破裂，% 18 22 GIST基因突变位点 ，%* KIT外显子9 6 7 KIT外显子11 69 71 KIT外显子13 2 1 PDGFRA（PDGFRA D842V） 13（10） 12（8） 野生型 10 8 *Available for 366 (92%) SSGXVIII/AIO研究：基线特征（ITT） *397例肿瘤中366例可评估（92%） Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0 60.1% 47.9% 86.6% 65.6% 36个月 12个月 HR，0.46（95% CI 0.320.65） P65 1410.49（0.280.85） 0.01 性别 男 2010.46（0.280.76） 0.002 女 1960.46（0.280.76） 0.002 肿瘤部位 胃 2020.42（0.230.78） 0.005 其它 1950.47（0.310.73）10cm 1760.47（0.290.76） 0.002 有丝分裂数/50HPF（局部） 10 2090.76（0.431.32） 0.33 10 1540.29（0.170.49）10 1330.37（0.230.61）0.001 肿瘤破裂 否 3180.43（0.280.66）0.001 是 790.47（0.250.89） 0.02 肿瘤突变位点 KIT外显子9 260.61（0.221.68） 0.34 KIT外显子11 2560.35（0.220.56）0.001 野生型 330.41（0.111.51） 0.16 其它 51 0.78（0.222.78） 0.70 亚组 患者数 HR P （95% CI）， RFS 36个月更优 12个月更优更 优 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0 HR，0.45（95% CI, 0.22-0.89） P =0.019 96.3%92.0% 94.0% 81.7% 36个月 12个月 01234567 0 20 40 60 80 100 年 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. SSGXVIII：总生存（ITT） 百分比 SSGXVIII：治疗安全性 分类类12个月 （n=194） No.（%） 36个月 （n=198） No.（%） P 任何不良事件192（99） 198（100）0.24 3/4级事件 39（20） 65（33）0.006 心脏事件 8（4） 4（2）0.26 第二肿瘤14（7）13（7）0.84 死亡，可能与伊马替尼相 关 1*（1） 0（0）0.49 中断伊马替尼治疗，无 GIST复发 25（13） 51（26）0.001 *肺损伤。 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. SSGXVIII：结论 n 与伊马马替尼辅辅助治疗疗1年相比，伊马马替尼治疗疗3年可改善患者的 RFS 总总生存 n 伊马马替尼辅辅助治疗疗耐受性相对较对较 好，严严重不良事件少见见 n 因此，2011年中国专专家共识识和更新的NCCN都将高危患者辅辅助治疗疗3年列 入指南。 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. p 伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的一线治疗，初始推荐剂量为 400mg/d p EORTC62005研究中，外显子9突变患者初始治疗伊马替尼800mg/d 对比400mg/d获得了更长的无进展生存期；推荐初始治疗给予高剂量 伊马替尼，鉴于国内临床实践中，多数患者无法耐受伊马替尼 800mg/d治疗，因此推荐c-kit外显子9突变中国GIST患者，初始治疗 可给予伊马替尼600mg/d p 对于转移复发/不可切除GIST，如伊马替尼治疗有效，应持续用药， 直至疾病进展或因不良反应不能耐受。法国肉瘤组的BFR14临床研究 结果显示，中断伊马替尼治疗将导致疾病快速进展 27 转移复发/不可切除GIST的一线治疗 NEW p 局限性进展 局限性进展表现为在伊马替尼治疗期间，部分病灶出现进展，而其它 病灶仍然稳定甚至部分缓解 如判断手术可完整切除局部进展病灶，建议手术治疗。术后可继续原 剂量伊马替尼或增加剂量治疗 对无法实施手术的GIST肝转移患者，给予伊马替尼增加剂量或舒尼 替尼治疗。也可根据情况考虑动脉栓塞与射频消融作为试验性辅助治 疗方式 28 伊马替尼标准剂量治疗失败后选择1 NEW p 伊马替尼标准剂量治疗GIST后出现广泛性进展，建议给予伊马替尼 增加剂量或换用舒尼替尼治疗 p 伊马替尼增加剂量 EORTC62005和S0033研究均显示，对于广泛性进展的GIST患者，增加剂量到800mg，1/3的患 者可以再次临床获益； 2010年第2版NCCN指南强调，800mg剂量可以采用400mg bid的方式； 伊马替尼增加剂量后，所致不良反应会相应增加，中国GIST患者对每天600mg伊马替尼的耐受 性好，疗效与国外报道的每天800mg剂量疗效相似，推荐中国GIST患者优先增加到600mg/d p 舒尼替尼治疗： 37.5mg/d 连续服用与50mg/d服用4周，休息2周 舒尼替尼主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合症、高血压、口腔粘膜炎 、乏力、甲状腺功能减退等 29 伊马替尼标准剂量治疗失败后选择2 NEW p 伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者，建议进入新药临床研 究，或可考虑给予之前治疗有效且耐受性好的分子靶向药物进行维持 治疗。也可考虑使用其它分子靶向药物，如索拉非尼可能有进一步的 治疗作用，但需更多临床数据支持 30 伊马替尼加量和舒尼替尼治疗失败后维持治疗 NEW p c-kit/PDGFRA突变类型可预测伊马替尼疗效，其中c-kit外显子11突变 疗效最佳 p PDGFRA D84