外周动脉疾病的抗血栓治疗

外周动脉疾病的抗血栓治疗 301医院 李小鹰 目 录 PAD 严重危害人类健康的疾病 抗血小板治疗是防治PAD 的重要措施 PAD抗血小板治疗 循证与指南 小结 外周动脉疾病严重威胁人类健康 外周动脉疾病（Peripheral Arterial Disease, PAD） 1.Eur J Vasc Endovasc Surg 2000;19(suppla): S1-S250. 2. Journal of Vascular Surgery, August 2006; 44(2):333-338.3. Heart 2007;93;303-308 北美 西欧 近3000万人，发病率20-30% 北京 60岁以上老年人， 发病率约20%。 PAD危及各年龄段人群健康 1. Selvin E, Erlinger TP. Circulation. 2004;110:738-743. 2. Criqui MH, et al. Circulation. 1985;71:510-515. 3. Diehm C, et al. Atherosclerosis. 2004;172:95-105. 4. Meijer WT, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:185-192. 5. Hirsch AT, et al. JAMA. 2001;286:1317-1324. 20% 15% 10% 5% 0% 25% 30% NHANES1 年龄40岁 San Diego2 平均年龄66岁 NHANES1 年龄70岁 Rotterdam3 年龄55岁 Diehm4 年龄65岁 年龄大于70岁的人群3人中有1人患病 4.3% 11.7% 14.5% 19.1%19.8% 29% PARTNERS5 年龄70岁，或50-69岁 有糖尿病史/吸烟 PAD患者死亡率高 1. Criqui MH. Vasc Med 2001; 6 (suppl 1): 37. 2. McKenna M et al. Atherosclerosis 1991; 87: 11928. 3. Ries LAG et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 19731997. US: National Cancer Institute; 2000. 4. American Diabetes Associations Scientific Sessions June 1999 80% 60% 40% 20% 0% 100% 肺癌严重PAD结肠直肠癌 霍奇金 淋巴瘤 乳腺癌 86% 44% 38% 18% 15% 各种疾病的5年死亡率（%） 严重PAD患者5年死亡率高于乳腺癌与直肠结肠癌 目 录 PAD 严重危害人类健康的疾病 抗血小板治疗是防治PAD 的重要措施 PAD抗血小板治疗 循证与指南 小结 动脉粥样硬化是PAD患者 的主要病因 动脉粥样硬化外周动脉血栓形成 PAD患者血栓性疾病发生率 显著增高 8 6 4 2 0 10 MI的增加风险 卒中的增加风险 心梗和卒中的风险分别增高4倍和23倍 PAD患者梗死后患者卒中后患者 * 与普通人群MI和卒中的风险相比 1.Criculation. 1994; 89: 1333-1435. 2. J Cardiovasc Risk. 1994;1:333-339. 3.Arch Neurol. 1992; 49: 857-863. 4. N Engl J Med. 1992; 326: 381-386. 增加风险的倍数 4 23 57 34 23 9 血栓性疾病是PAD患者的 主要死亡原因 的PAD患者死于心脑血管事件 Am J Cardiol 2001;87(suppl):3D-13D 其他血管事件 9% 脑血管事件 11% 心血管事件 55% 非血管事件 25% 75% 抗血小板治疗 -PAD治疗的重要措施 不稳定性心绞痛 心肌梗死 缺血性中风/TIA 严重下肢缺血 心血管死亡 抗血小板治疗 目 录 PAD 严重危害人类健康的疾病 抗血小板治疗是防治PAD 的重要措施 PAD抗血小板治疗 循证与指南 小结 PAD患者抗血小板治疗的常用药物 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 西洛他唑 摄取 血小板活化途径与常用抗血小板药物 抗血小板治疗有效防治PAD患者 血栓性事件 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 8% 6% 4% 2% 0% 抗血小板治疗组 未抗血小板治疗组 P0.001 6.4% 7.9% 5.4% 6.5% 2.5% 3.6% 5.8% 7.1% 间歇性跛行 外周血管 成形术 外周血管介入所有实验 血栓性事件发生率（%） 2002年ATC中42个实验共9214人 关于PAD抗血小板治疗 抗栓最新指南ACCP8： PAD患者推荐抗血小板治疗 与无抗血小板治疗比较，临床表现为冠状动脉 或脑血管疾病（IA）或无冠状动脉或脑血管疾 病临床表现（IB）的外周动脉疾病患者，建议 终身抗血小板治疗。 中国专家建议2007 抗血小板聚集治疗可以减少下肢动脉粥样 硬化性疾病（LEAD）患者发生心肌梗死、 卒中或血管性死亡的风险（IA） 。 -LEAD诊治中国专家建议（2007） PAD抗血小板药物阿司匹林 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 西洛他唑 摄取 血小板活化途径与常用抗血小板药物 366366名名 外周动脉疾病外周动脉疾病 患者患者* * 2007CLIPS研究进一步强化 阿司匹林对PAD患者疗效 随机化分组随机化分组 0 随访期 24月 阿司匹林阿司匹林100mg/d100mg/d； n=185; n=185; 安慰剂，安慰剂，n=181; n=181; J Intern Med 2007; 261: 276284. CLIPS （下肢严重缺血预防研究）研究概况 血管事件：心肌梗死、卒中和肺栓塞 J Intern Med 2007; 261: 276284. CLIPS研究-阿司匹林预防PAD患者 心血管事件安全有效 0 0 5 10 15 20 25 30 安慰剂组 阿司匹林组 事件发生数目（例） 血管事件血管事件 或严重肢体缺血 心肌梗死出血 20 7 28 12 11 2 0 4 P=0.02 P=0.01 P=0.01 P=0.99 ACE研究-小剂量阿司匹林有效 减少PAD患者心血管事件 Lancet。1999；353：2179-2184. 2849名颈动脉内膜切除术后患者，随机分成4组，分别使用阿司匹林治疗，随访时间 为3个月。其中低剂量组为81mg/d和325mg/d；高剂量组为650mg/d和1300mg/d。 0 0 2 4 6 8 10 12 低剂量组 高剂量组 P=0.002 P=0.0002 3.7% 8.2% 4.2% 10.0% 术后30天术后3个月 心脑血管事件发生率（%） 阿司匹林减少颈动脉内膜切除 术后卒中事件发生 安慰剂组115人，阿司匹林组117人，观察颈动脉内膜切除术后1 月和6月的未完全康复卒中事件发生数。 Stroke 1993;24;1125-1128 术后1个月术后6个月 未完全康复卒中事件数 安慰剂组 阿司匹林组 7 0 11 2 P=0.03 P=0.01 阿司匹林显著降低 血管移植闭塞率 OR95%CI Arfvidsson0.950.41-2.21 Becquemin0.370.21-0.67 Donaldson0.260.08-0.85 Goldman0.240.07-0.79 Harjola0.220.08-0.58 Kretshmer-19920.260.07-1.05 Kretshmer-19860.440.20-0.97 Lassila0.350.17-0.73 Mccollum0.720.49-1.06 Satiani1.270.44-3.71 Random Combined(10)0.460.32-0.66 0.01 0.1 1 10 100 利于抗栓治疗利于安慰剂 外周动脉疾病腹股沟旁路移植术10个研究，抗 血小板治疗7个，6个是关于阿司匹林 外周动脉旁路移植术抗栓治疗荟萃分析 阿司匹林降低心血管事件发生率 和死亡率，不增加出血风险 研究数OR95%CI 全因死亡50.70.51-0.95 脑血管事件30.850.48-1.51 心梗30.690.21- 2.25 截肢30.450.16-1.27 出血41.820.43-7.73 利于安慰剂利于抗栓治疗 0.01 0.1 1 10 100 外周动脉旁路移植术抗栓治疗荟萃分析 Am J Med. 2004 Jul 15;117(2):93-9 指南推荐PAD患者使用阿司匹林 动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者，阿司匹林 75-325mg/d可降低心梗、卒中等心血管事件发 生风险，是安全有效的抗血小板药物 （IA） -2006AHA/ACC PAD指南 LEAD患者每天口服阿司匹林75325mg可减少 发生心肌梗死、卒中或血管性死亡的风险，其效 果确切、安全（IA）。 -中国专家建议2007 指南推荐 对于接受髂骨下动脉重建术的PAD患者，建议应 用阿司匹林（75100mg/d，术前开始）（1A） 在无症状或复发的颈动脉狭窄非手术患者中， 建议终身服用阿司匹林75100mg/d （1C） 对于接受颈动脉内膜切除术的患者，建议术前应 用阿司匹林 75100mg 预防围手术期缺血性神经 系统事件的发生，在术后继续长期应用。（1A） PAD抗血小板药物氯吡格雷 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 西洛他唑 摄取 血小板活化途径与常用抗血小板药物 氯吡格雷可降低PAD患者心血管 事件发生风险 0369121518212427303336 1924 0 40 80 120 160 5858 7777 5353 事件率/1,000患者/年 （每年心肌梗死,脑卒中,血管性死亡） 率氯吡格雷组与阿司匹林组疗效差异小，事件减少 5 安慰剂组 阿司匹林组 氯吡格雷组 时间 (月) 1.Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81-106, 2. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339. 氯吡格雷疗效可能被高估 -2006年ESC指南 由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效 剂量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗 效可能被高估（over-estimated）。 -2006 ESC冠心病指南 氯吡格雷经济效益学欠佳 60 40 20 阿司匹林 基本 降压治疗 强化 降压治疗 他汀氯吡格雷 预防一例心血管事件费用 （1000英镑） 3.5 12.6 18.3 60.1 61.4 每预防1例事件费用阿司匹林最低* Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness， BMJ ，327;1264。 *10年心血管事件风险为10的人群 2008ACCP PAD指南推荐 阿司匹林优于氯吡格雷 对于无冠状动脉或脑血管疾病临床表现 的PAD患者，建议应用阿司匹林 （75100mg/d）优于氯吡格雷（2B）。 对阿司匹林不耐受患者，氯吡格雷优于 抵克力得（1B） PAD抗血小板药物西洛他唑 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶 ADP TXA2 胶原 纤维蛋白原 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 西洛他唑 摄取 血小板活化途径与常用抗血小板药物 西洛他唑可提高PAD患者 步行距离 J Am Geriatr Soc 2000;50:19391946 6项研究的荟萃分析 J Am Geriatr Soc 2000;50:19391946 P0.0001 P0.0001 P0.0001 P0.0001 最大步行距离步行距离步行速度健康状况 西洛他唑 安慰剂 提高率（%） 40 20 34 2121 8 50 运动康复训练疗效优于西洛他唑 -ACCP8 在轻度间歇性跛行患者中应用西洛他唑对 于延长步行距离的作用甚至不及运动康复 训练，因此西洛他唑在轻度间歇性跛行患 者中的应用受到质疑。 -2008ACCP8 指南对西洛他唑的使用建议 更趋严格 对中重度间歇性跛行患者，如果保守治疗无效（改变 危险因素或运动疗法）而且没有外科手术或导管介入 治疗的指征，建议应用西洛他唑（1A）。对轻度间歇 性跛行患者，不建议应用西洛他唑（2A）。 -