医学课件急性早幼粒细胞白血病指南变迁及临床研究

急性早幼粒细胞白血病指南变迁 及临床研究 实验室 检查 骨髓细胞形态学(包括细 胞形态学、细胞化学、组 织病理学) 血常规、血生化、出凝血检查 免疫分型 细胞遗传学 t(15;17) 分子学检测：PML-RAR(或少见的 PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR 、Stat5RAR)融合基因、FLT3- ITD基因突变 APL的诊断实验室检查 典型APL的特点 占成人AML 10-15% 85%患者白细胞明显减少 凝血异常 T(15,17)染色体异位，PML-RAR融合基因(典型) 对蒽环类药物非常敏感 全反式维甲酸诱导分化 砷剂可诱导细胞凋亡 不良预后因素：WBC10,000/uL 多数患者可以治愈 NCCN 2006 治疗指南 06年特点： 1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 （1类推荐） 2、巩固治疗：推荐2次以上以蒽环类药物（善唯达/柔红）为基础的化疗， 没有和 ATRA联用 （1类推荐） 3、ATO仅推荐在诱导治疗失败时使用 NCCN 2007 治疗指南 07年变迁： 1、诱导治疗：ATRA+善唯达/柔红 依然是1类推荐；但对不能耐受蒽环类化疗的患者 推荐ATRA+ATO 2、巩固治疗：化疗依然是1类推荐；但建议根据患者危险度分级，可以联用ATRA。 Ara-C或ATO能改善无复发生存，特别是Ara-C对高危患者。 NCCN 2008 治疗指南 08年变迁： 1、诱导治疗：与07年指南相比，没有更改 2、巩固治疗： a、建议在每一个化疗周期联用12周的ARTA，ATRA+IDA/DNR成为1类推荐，来自 LPA99研究） b、明确提出1g/m2的Ara-c能明显让高危患者的生存获益 NCCN 2009 治疗指南 09年维持治疗变迁： 09年继续沿用了08年指南的诱导和巩固方案 将12年ATRA维持治疗由1类推荐更改为 2A类推荐。原因是AIDA系列研究发现：对巩固治疗后PML -RARa转阴的患者没有从ATRA维持治疗中获益 NCCN 2010 治疗指南 2010年指南重大变化： 1、首次提出根据初始WBC计数进行分层治疗 2、明确标识了每一种方案的用法用量 NCCN 2011 治疗指南 2011 NCCN治疗指南： 1、高中低危组分层明确，详细标明治疗方案 2、根据国际临床研究结果，各组诱导和巩固方案没有交叉 3、中高危组治疗策略： ATRA、IDA、砷剂、中大剂量Ara-C 历年NCCN变迁小结 n诱导治疗：ATRA联合以蒽环类药物一直是1类推荐 n分层治疗：自2010年起，分层治疗成为国际指南 标准。 n巩固治疗：自08年起，ATRA、 Ara-C成为1类推荐 n维持治疗：09年NCCN下调了维持治疗的推荐等级 ，目前还存在哪些争议？ n砷剂：从诱导失败的二线用药，到目前诱导、巩 固和维持治疗的一线药物。 APL根据危险度分层治疗(依据？) 低危中危高危 WBC(x109/L）101010 PLT（x109/L）40 40 不定 Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247 LPA 96 不分层与LPA 99 分层治疗的比较 LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA） LPA96没有根据危险度进行分层巩固治疗 LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了善唯达用药剂量62.5% MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量。 Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访；Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访 LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较 LPA99中3年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为9%和88% 。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .02及 0.03） Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访；Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访 巩固治疗阶段：增加ATRA和加大IDA剂量后，3年累 积复发率降低50% Blood.2004;103:1237 LPA99 3年随访 Blood.2008;112:3130 LPA99 5年随访 巩固治疗阶段通过加用 ATRA并增加善唯达剂量 ： 无论是3年或5年的CIR和 DFS，无论是全体患者和 中高危患者，都显著获 益 但高危患者，LPA 99研究中5年复发率仍高！ 不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复 发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P5109/L）的病人上更显著。 维持治疗方案如下： MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年 Blood.2010;115:1690-1696 维持治疗APL 93 研究 欧洲 APL 协作组：APL 93 研究 576 名新诊断的APL患者，中位随访10年 Blood.2010;115:1690-1696 维 持 治 疗AIDA0493 研究 Blood. 2011;117(18):4716-4725 欧洲GIMEMA、AIEOP和EORTC 协作组 807名新诊断的APL患者，中位随访12年 各研究亚组长期生存无显著差异 Blood. 2011;117(18):4716-4725 French APL93研究（蒽环 类药物为DNR， 2个巩固治 疗疗程）10年随访研究显 示： 间断ATRA+持续6mp+MTX的 方案疗效佳，降低早期复 发，而不增加远期复发。 AIDA0493研究（蒽环类药物 为IDA，3个巩固治疗疗程） 12年随访研究显示： 对于巩固治疗后PML-RARA阴 性的患者，维持治疗没有体 现任何远期优势。 这些不一致的结论提示：维持治疗的疗效有赖于先前 诱导和巩固方案所使用药物和疗程数的不同。 是否要进行维持治疗存在争议！ ARTA+ATO用于一线诱导治疗 2004年上海瑞金医院沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人，结 果CR在三组均超过90%,且PML-RAR在ATRA+ATO组显著降低。 Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35. 对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物 患者,2011NCCN指南引用此文献作为 重要支持文献 ATRA+ATO组 更快获得CR ATRA+ATO组PML -RAR 降幅更 大 2010年北美协作组的研究(C9710)：N=481例 No As2O3组=237例，其中低中危=179例，高危=58例 As2O3组=244例，其中中低危=189例，高危=55例 ATO用于巩固治疗的研究 Blood.2010;116:3751 C9710 ATO组EFS、DFS显著获益 Blood.2010;116:3751 C9710 ATO组OS有获益的趋势 Blood.2010;116:3751 C9710 2008年ASH提出砷剂一线使用的适应症 (1)诱导治疗和巩固治疗中任何原因不能接受或耐 受化疗ATRA的患者(如心功能衰竭、治疗相关性APL 蒽环类相关、老年患者/身体状态差、拒绝化疗等)； (2)极少数低危或可能是低危的患者，诱导治疗和 巩固治疗也可以用； (3)传统诱导治疗(ATRA+蒽环类为基础的化疗)达完 全缓解后的巩固治疗，尤其是高危患者； (4)不依赖于白血病细胞生物学的治疗(如附加细胞 遗传学异常、FLT3、CD56、PML异构体等)。 32 APL目前的标准治疗 l 国际标准方案：ATRA+含蒽环类药物的化疗方案 高三尖杉酯碱在APL中的应用 APL确诊 中低危组 高危组 ATRA+HHT ATRA+DNR ATRA+HHT、DNR ATRA+AS2O3 +DNR(IDA) 缓解后分组强化治疗、CNSL的预防 维持治疗 (一)中/低危组APL的治疗 ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用4-6周 HHT 2mg/m2/d(ATRA治疗开始第35天 开始)，连用7天 巩固治疗： (每疗程化疗均加用12周的ATRA， 30mg/m2/d) I HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天。 III HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注，第1 -6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续滴 注，第1-6天。 ATRA+HHT诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d 口服 连用4-6 周 DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗开始第3 5天开始)，静脉滴注，连用3天(或总量 拆分为45天应用)。或去甲氧柔红霉素 (IDA)8-12mg/m2/d。 巩固治疗：(每疗程化疗均加用1-2周的ATRA ，30mg/m2/d) I DA方案：DNR 45mg/M2/天, 静脉滴 注，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续 滴注，第1-6天 II DA方案 同第I疗程 III MA方案：米托 8mg/M2/天，静脉 滴注，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持 续滴注，第1-6天 ATRA+HHT+DNR诱导治疗组： ATRA 30mg/m2/d，连用4-6周 DNR 45mg/m2/d，静脉滴注，连用3 天 HHT 2mg/m2/d， 静脉滴注 连用7 天 巩固治疗：(每疗程化疗均加用1-2周的 ATRA，25mg/m2/d) I HAD方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注， 第1-6天， DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第 1-3天 Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续 滴注，第1-6天。 II HA方案 HHT 2.5mg/M2/天，静脉滴注， 第1-6天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续 滴注，第1-6天。 III DA方案 DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第 1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，静脉持续 滴注，第1-6天 (二)高危组APL的治疗 诱导治疗：ATRA+AS2O3+DNR(或IDA) 怀疑APL时即开始ATRA治疗，获得遗传学证 据后开始加用三氧化二砷(AS2O3)。 ATRA 30mg/m2/d，连用4-6周 AS2O3 0.15mg/Kg/d(或10mg/d)， 连用4周 。 DNR 45mg/m2/d(ATRA治疗后第35天开始) ，连用3天(或总量拆分为45天应用)或去甲氧 柔红霉素8mg/m2/d(ATRA治疗后第35天开始) 。 巩固治疗： (每疗程化疗均加用12周的ATRA， 30mg/m2/d) I DA方案 DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第1-3天 II DA方案 DNR 45mg/M2/天, 静脉滴注，第1-3天， Ara-C 1.0g/M2/q12h，第1-3天 III MA方案 米托蒽醌 8mg/M2/天，第1-3天， Ara-C 100mg/M2/天，第1-6天 中枢神经系统白血病： 达完全缓解后即应开始中枢神经系统白血 病的预防(即行鞘内注射)。 鞘内注射药物：MTX 10mg、Ara-C 50mg、 Dex 5-10mg，共46次，在巩固治疗过程中完 成。 维持治疗(四组一致) ATRA 30mg/m2/d 口服 2周/月，休2 周 6-MP 60-70mg/m2/d(100mg/d) 口服 1 周-2周 MTX 15-20 mg/m2 口服 第8天。休2周 砷剂： (1)每5个月予白血康(复方黄黛片) 一周期：6-8片/次，3次/日，连续1个月 。 或(2)AS2O3 0.15mg/Kg/d(或 10mg/d)，连用2周。 休两周，查肝功能后重复(1)、(2)，直至 达完全缓解后两年结束。 初步结果 病例： 2004年10月至2010年10月30日收治的115例 初治APL患者。随访截止至2011年3月31日，中 位随访时间33.13月(3.0877.34)月 115例患者进行诱导治疗，其中113例患者完 成诱导治疗可以判断疗效，113例患者均达形态 学缓解，CR率100%，达CR的中位时间31.9(22- 43)天。 临床特征 HHT组 （n=54） DNR组 （n=61） 性别（男/女）27/2739/22 年龄(M范围)35.09（16-62）34.28（13-67） 起病时血细胞计数 WBC(109/L)13.30（0.51-160.11）7.97（0.44-39.17） HGB(g/l)80.72(45-119)80.33(42-138) PLT(109/L)31.81(3-170)32.07(5-132) 危险分组 低危组 9/54（16.7%）10/61(16.4%) 中危组28/54(51.9%)35/61(57.4%) 高危组17/54(31.4%)16/61(26.2%) HHT组与DNR组治疗情况对比分析 HHT组 （n=54） DNR组 （n=61） P值 诱导期间 血液学缓解（天数） 30（22-42）30（28-43） 0.998 最高WBC计