slides 3 中国慢阻肺优化治疗的思考课件

中国慢阻肺优化治疗的思考 讲者 医院 仅供医疗专业人士参考 409,465.022有效期至2016/07/22 u信必可在中国被批准的适应症1： 1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注 意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） ：针对患有慢阻肺（FEV1预计正常值的50%）和伴有病情反复发作 恶化的患者进行对症治疗。 uPATHOS的研究对象2： 研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。 uPATHOS的研究设计2： 基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究 声 明 1.信必可产品说明书 2. Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273: 584594. 主要内容 01 01 中国慢阻肺流行病学现状 02 02 优化慢阻肺治疗的思考 03 03 稳定期慢阻肺治疗方案 中国慢阻肺流行病学现状 l 患病率和死亡率高 l 急性加重风险高 l 疾病负担高 中国慢阻肺患病率高 男性：12.4% 女性：5.1% 农村：8.8% 城镇：7.8% 患病率 40岁及以上人群：8.2% (约4300万) Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760 患病率高 中国慢阻肺死亡率远高于其他国家 /curated/en/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life- china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases. Access on 26th July 2011. 中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人） 死亡率高 中国慢阻肺患者 近2/3是急性加重高风险人群 2007年9月至2008年12月在全国11家医院进行多中心问卷调查，共收集有效问卷1698 份。 GOLD肺功能分期 FEV1 80%FEV1占预测值百分比：50%FEV12 年；吸烟史 10包年；使用支气管扩张剂前的FEV1/FVC 70%；使用支气管扩张剂前的FEV1 50% 正常预计值；在筛选期中至少有7天的症状评分2分（Szafranski）；有记录 的使用吸入支气管扩张剂作为缓解药物；入组前2-12个月有1次需要医学干预的慢 阻肺急性加重 急性加重次数 与安慰剂组相比，急性加重减少（%） P=0.029P=0.035 Szafranski研究1AZ SD-039-0670研究2 布地奈德/ 福莫特罗组 （n=208） 布地奈德组 （n=198） 福莫特罗组 （n=201） P=0.224 P=0.895 布地奈德/福莫 特罗组 （n=254） 布地奈德组 （n=178） 福莫特罗组 （n=154） P=0.308 P=0.828 33 P=0.015 信必可与福莫特罗比P=0.043 信必可与福莫特罗比 注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞， 具体请见产品说明书（详细处方资料备索） Szafranski研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=8121 , AZ SD-039-0670研究：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，N=102221.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81. 2.Clinical study report. AZ SD-039-0670. A placebo-controlled 12-month efficacy study of the fixed combination budesonide/formoterol compared to budesonide and formoterol as monotherapies in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) . Effective date 06 September, 2002. p0.001 布地奈德/福莫特罗与安慰剂和布地奈德比较; p0.001 福莫特罗 与安慰剂比较; p=0.005 布地奈德与安慰剂比较 p0.001布地奈德/福莫特罗与安慰剂和布地奈德比较; p=0.002 布地奈德 /福莫特罗与福莫特罗比较; p0.001 福莫特罗与安慰剂比较 FEV1与基线值比较的平均值（%） SzafranskiCalverley 随机后时间 （月） 0123456789 10 11 12 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 104 布地奈德/福莫特罗 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 -0.50123456789 10 1112 90 95 100 105 110 115 随机后时间 （月） -0.5 1.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. 2.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919. 肺功能：FEV1 注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体 请见产品说明书（详细处方资料备索） 1.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481. 2.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919. -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 布地奈德/ 福莫特罗 布地奈德福莫特罗 -3.9 * -1.9 -3.5 * *p0.01 与安慰剂比较 *p0.05 与安慰剂比较 -7.5 *p=0.001 布地奈德/福莫特罗与布地奈德比较 p=0.014 布地奈德/福莫特罗与福莫特罗比较; 布地奈德/ 福莫特罗 布地奈德福莫特罗 *p0.01与安慰剂比较 *p0.05与安慰剂比较 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 -3.0 * -4.1 * *p0.001与安慰剂比较 CalverleySzafranski 与安慰剂比，SGRQ总分的平均变化值 生命质量（SGRQ 评分） 注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞， 具体请见产品说明书（详细处方资料备索） 信必可中国注册研究： 评估ICS/LABA在中国慢阻肺患者的疗效 6个月，多中心，随机、平行组、双盲、双模拟设计 中重度慢 阻肺患者 N=308 导入期 强的松20mg/d +按需特布他林 0.25mg/吸 布地奈德/福莫特罗（160/4.5g）2吸 bid +按需特布他林0.25mg/吸 布地奈德（200g）2吸 bid +按需特布他林0.25mg/吸 不良事件： 周：0-224812 1924 随访：12345678 肺功能：XXXXXXXX SGRQ：XXXX 日卡：XX XX Nanshan Zhong, et al. Current Medical Research 2(28): 257265. 主要终点：治疗后1小时的FEV1水平 主要终点：布地奈德/福莫特罗 较单用布地奈德显著改善治疗后1小时的FEV1水平 0.83 1.01 0.81 0.84 * 布地奈德/福莫特罗 vs 布地奈德，p0.001 布地奈德/福莫特罗 (n=149) 布地奈德 (n=143) 几何平均 FEV1(L) Nanshan Zhong, et al. Current Medical Research 2(28): 257265. 布地奈德/福莫特罗较单用布地奈德 显著改善SGRQ评分 总评分 症状 SGRQ：圣乔治呼吸问卷 活动对日常生活的影响 SGRQ评分自基线的改变 布地奈德/福莫特罗 布地奈德 Nanshan Zhong, et al. Current Medical Research 2(28): 257265. ICS/LABA+LAMA的研究结果 CLIMB研究设计： 为期12周、随机、双盲、双模拟研究 Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750 访视2前2周停用LABA，访视2前4周停用ICS 噻托溴铵 18 g qd + 布地奈德/福莫特罗都保 320/9 g bid (n= 329) 噻托溴铵 18 g qd + 安慰剂都保 bid (n= 331) 噻托溴铵 18 g qd 入选 筛选期治疗期 随机 访视1停用ICS 特布他林都保0.5 mg/剂 作为缓解药 访视123456 周-2-201612 主要研究终点： 晨间给药前FEV1的改变 次要研究终点：（1）晨间给药前和给药后肺功能：给药前FVC和IC；给药后FEV1、FVC和IC；（2）GCSQ，CDLM，SGRQ-C （3）急性加重，缓解药使用等 CLIMB研究是一项为期12周的、随机、双盲、平行分组、多中心研究，纳入660例吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值预计 值、有需要全身使用糖皮质激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，随机接受信必可320/9 g bid联合噻托溴铵18 g qd （n=329）和单用噻托溴铵18 g qd治疗（n=331），评估信必可联合噻托溴铵治疗慢阻肺的有效性和安全性。 布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵 相比，显著降低急性加重风险62% Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750 Cox-风险比：0.38 (95% CI 0.25, 0.57, p0.001) 0.4 0.2 0.1 0.0 平均急性加重次数/患者 0153045607590 0.3 随机分组后天数 信必可+ 噻托溴铵 安慰剂+ 噻托溴铵 62% 主要研究终点：布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵 对给药前FEV1改善更显著 Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750 B) 研究周 A) 信必可 + 噻托溴铵 安慰剂 + 噻托溴铵 *p0.001 信必可+噻托溴铵 vs. 安慰剂+噻托溴铵 研究周 给药前 FEV1(L) -303691215 * 1.16 1.14 1.12 1.10 1.08 1.06 1.04 1.02 0 -3036912 15 FEV1改变值 (%) 6 4 2 -2 -4 -6 0 * *p0.001 信必可+噻托溴铵 vs. 安慰剂+噻托溴铵 布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵 相比，显著减少气促和胸闷症状 Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750. 晨间症状评分采用GCSQ P 值，信必可+噻托溴铵 vs. 安慰剂+噻托溴铵 -0.6 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 Q1 + Q2Q1Q2 均值 Q1 + Q2Q1Q2 均值 Q1 + Q2Q1Q2 均值 用药前晨间症状用药5分钟后晨间症状用药15 分钟后晨间症状 p=0.006 p=0.001 p=0.051 p=0.011 p=0.005 p=0.042 p=0.001 p0.001 p=0.014 Q1 = 气促 Q2 = 胸闷 研究最后一周和筛选期相比 平均变化值 信必可 + 噻托溴铵 安慰剂 + 噻托溴铵 次要终点 布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用噻托溴铵 相比，显著提高患者生命质量 Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741750 （研究最后一次访视和基线期相比） SGRQ-C 总体评分 平均 SGRQ-C 评分改变值 * 信必可+噻托溴铵 vs. 安慰剂+噻托溴铵，P=0.023 次要终点 信必可 + 噻托溴铵 安慰剂 + 噻托溴铵 沙丁胺醇 pMDI，0.1mg/剂，作为缓解药 SECURE 1： 评估ICS+LABA+LAMA在亚洲慢阻肺患者的疗效 主要终点：晨间用药前（FEV1）自基线期到治疗期均值的变化。 Data on fileSECURE 1 study is funded by AstraZeneca. l 一项为期12周的随机、平行分组、多中心、开放研究，在支气管扩张剂前FEV150%预计值且过去12个 月至少有一次急性加重史的亚洲慢阻肺患者（n=578）中（其中中国患者n=121），比较布地奈德/福莫 特罗（160/4.5g，2吸Bid ） +噻托溴铵（18g Qd）与单用噻托溴铵的疗效与耐受性。 布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵较单用噻托溴铵 显著改善用药前FEV1水平 Data on file SECURE 1 study is funded by AstraZeneca. 布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵较单用噻托溴铵 显著改善SGRQ评分 Data on file SECURE 1 study is funded by AstraZeneca. 布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵较单用噻托溴铵 显著降低急性加重风险 P=0.0167 Data on file SECURE 1 study is funded by AstraZeneca. l 优化药物治疗应该是慢阻肺长期治疗的基础。 l 个体化的治疗药物选择是发展的方向。 l 有选择的病例中，合理的三联疗法可以： 进一步降低急性发作风险 进一步改善肺功能 进一步改善生活治疗 能否延缓疾病进程？ 疗效/安全性；药效/经济学？ 合理选择“三联治疗”的思考 低收入的患者，当无法负担长效支气管扩张剂时， 应该如何选择治疗方案？ GOLD 2015（第35页）： Other possible treatments include short-acting bronchodilators and theophylline if long-acting inhaled bronchodilators are unavailable or unaffordable. 当长效吸入支气管扩张剂不能获得或无法负担时，其 他可能的选择包括短效支气管扩张剂和茶碱。 Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2015 ICS/LABA+SAMA+茶碱 联合治疗的探索 SECURE 2： 评估ICS/LABA+SAMA+茶碱在中国慢阻肺患者的疗效 l 主要终点 ：晨间用药前第一秒用力呼气量（FEV1）自基线期（访视3）到治疗期均值 的变化（访视4，6和8） 一项为期12周的随机、平行分组、多中心、开放研究，入组支气管扩张剂前FEV150%预计值且过去12个月至少有一次急性加重史的中 国慢阻肺患者（n=584）中，比较布地中国中重度慢阻肺患者奈德/福莫特罗（BUD/FORM，160/4.5g，2吸Bid ） +异丙托溴铵（IB， 20g 2吸Qid）+缓释茶碱（T，0.1g/片，1片bid po）三联治疗与IB+T二联治疗的疗效和耐受性。 Data on fileSECURE 2 study is funded by AstraZeneca. 布地奈德/福莫特罗+异丙托溴铵+茶碱 较异丙托溴铵+茶碱：显著改善用药前FEV1 Data on file SECURE 2 study is funded by AstraZeneca. 布地奈德/福莫特罗+异丙托溴铵+茶碱较异丙托 溴铵+茶碱：显著改善生命质量 Data on file SECURE 2 study is funded by AstraZeneca. 布地奈德/福莫特罗+异丙托溴铵+茶碱 较异丙托溴铵+茶碱：有降低急性加重的趋势 P=0.088 Data on file SECURE 2 study is funded by AstraZeneca. 至首次慢阻肺急性加重的时间（天） 三种治疗方案对比 ICS/LABA 1ICS/LABA+LAMA2 ICS/LABA +SAMA+茶碱2 抗炎能力 有效降低急性加重 治疗花费* 1. Nanshan Zhong, et al. Current Medical Research 20(2):205-9. 58 布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比， 更快改善晨间给药后FEV1和PEF 59Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):1-11. P 0.001 P 0.001 自给药前PEF的改变 (L/分钟) 用药后时间（分钟） 自给药前FEV1的改变 (mL) P 0.001 P 0.001 信必可 320/9 g bid 沙美特罗/氟替卡松 50/500 g bid 12.0 6.3 16.3 9.8 40 40 100 110 布地奈德/福莫特罗组 320/9 g bid 沙美特罗/氟替卡松组 50/500g bid 用药后时间（分钟） 0.10 0.04 0.11 0.04 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 自给药前FEV1的改变（L） SPEED研究是一项随机、双盲、多中心、交叉研究，入组了442例年龄40岁、吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值的COPD患者，随机接受信必可干 粉吸入剂或沙美特罗/氟替卡松干粉吸入剂治疗1周，1-2周洗脱期后，再交叉治疗1周，其中217例患者先接受信必可治疗，再接受沙美特罗/氟替卡松治 疗，225例患者先接受沙美特罗/氟替卡松治疗，再接受信必可治疗，评估信必可和沙美特罗/氟替卡松对COPD患者肺功能和晨间活动能力的影响。 SPEED研究是一项随机、双盲、多中心、交叉研究，入组了442例年龄40岁、吸入支气管扩张剂前FEV150%预计值的COPD患者， 随机接受信必可干粉吸入剂或沙美特罗/氟替卡松干粉吸入剂治疗1周，1-2周洗脱期后，再交叉治疗1周，其中217例患者先接受信必 可治疗，再接受沙美特罗/氟替卡松治疗，225例患者先接受沙美特罗/氟替卡松治疗，再接受信必可治疗，评估信必可和沙美特罗/ 氟替卡松对COPD患者肺功能和晨间活动能力的影响。 晨间日常活动能力问卷（CDLM，Capacity of Daily Living during the Morning）用以评估患者晨间活动：包括自己洗澡、自己擦身 、穿衣、吃早餐、用药后立即走动、用药后一段时间走动、完成晨间活动的困难性等6项，0-5评分，0=非常困难，5=完全无困难。 布地奈德/福莫特罗与沙美特罗/氟替卡松相比， 显著提高晨间活动能力 60 自基线期 CDLM问卷* 总分变化 0 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30布地奈德/福莫特罗组 320/9 g bid 沙美特罗/氟替卡松组 50/500 g bidP0.05 Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):1-11. 0.22 0.12 CDLM问卷分数变化 超过0.2分被认为是具 有临床统计学意义。 慢阻肺治疗目标 OCC（优化COPD治疗） 未来风险降低 最佳当前控制 布地奈德/福莫特罗在实现慢阻肺优化治疗目标方面的优势 OCC：Optimal COPD Care Postma D, et al. Prim Care Respir J 2011; 20(2):205-9. 61 长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比， 与更少中至重度急性加重相关 Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94. 所有急性加重 配对（1:1）治疗后的事件发生率（/患者年） 布地奈德/福莫特罗组（n=2734) 沙美特罗/氟替卡松组（n=2734） P0.0001 26.6% uPATHOS研究，基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1 ）队列研究，纳入的COPD人群包括确诊为COPD的任何年龄 、性别的患者，无预先定义的排除标准。从瑞典76家医疗中 心入选9893例1999-2009年间诊断为COPD的患者，其中 7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568 g），2738例 使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783 g），经过 倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患 者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率 。主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗COPD的疗效 和安全性。 u信必可在中国被批准的适应症： 1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受 体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5 微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺疾病（COPD） ：针对患有COPD（FEV1 预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症 治疗。 长期布地奈德/福莫特罗治疗，与氟替卡松/沙美特罗相比， 与更少需要住院的急性加重相关 住院治疗 配对（1:1）治疗后的事件发生率（ / 患者年） P0.0001 Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273(6):584-94. 29% 63 布地奈德/福莫特罗组（n=2734) 沙美特罗/氟替卡松组（n=2734） uPATHOS研究，基于人群的、回顾性、观察性、配对（1:1 ）队列研究，纳入的COPD人群包括确诊为COPD的任何年龄 、性别的患者，无预先定义的排除标准。从瑞典76家医疗中 心入选9893例1999-2009年间诊断为COPD的患者，其中 7155例使用信必可治疗（平均日剂量为568 g），2738例 使用沙美特罗/氟替卡松治疗（平均日剂量为783 g），经过 倾向性评分配对后，每组各筛选出2734例基线特征类似的患 者，使用Poisson回归分析法计算急性加重与肺炎的年事件率 。主要是比较信必可和沙美特罗/氟替卡松治疗COPD的疗效 和安全性。 u信必可在中国被批准的适应症： 1. 哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受 体激动剂的哮喘病人的常规治疗。 注意：本品（80微克/4.5 微克/吸）不适用于严重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺疾病（COPD） ：针对患有COPD（FEV1 预计