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文档简介

探索与希望 他汀2008循证医学之路 第二军医大学附属长海医院心内科 郑兴 2009711 北京 他汀 22 年的辉煌历程 普伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀 他汀与CHD循证医学发展三阶段 接受现代综合治疗的冠心病患者,更积极的他 汀治疗能否进一步获益 与安慰剂相比,证实他汀可减 少冠心病或多种危险因素患者 的心血管事件发生率和总死亡 率(二级预防) CARDS AFCAPS/TexCAPS 1998 对于血脂增高无冠心病患者,证实他汀可降低 心血管事件发生率(一级预防) WOSCOPS1995 PROSPER HPS2002 MIRACL2001 19944S 1996CARE 1998LIPID LIPS IDEAL TNT A to Z 2004 2004PROVE-IT 2005 2005 2005 他汀循证医学历程 回顾篇 他汀14年循证医学历程 一级预防 LDL-C较基线 变化(%) 心血管事件 变化(%) 总死亡率 变化(%) LDL-C基线 (mmol/l) 95年 WOSCOPS 98年AFCAPS/ TexCAPS 26 3122 2537 3.89 5.05 与对照组无差异 Shepherd J et al. N Engl J Med1995;333:1301-1307 Downs JR et al. JAMA1998;279:1615-1621 他汀14年循证医学历程 二级预防(与安慰剂对照) Pedersen TR et al. Lancet 1994;344(8934):1383-1389 Sacks FM et al.N Engl J Med1996;335(14):1001-1009 LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357 Schwartz GG et al.JAMA2001;285(13):1711-1718 Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet2002;360(9326):7-22 Serruys PW et al.JAMA2002;287(24):3215-3222 LDL-C较对照 变化(%) 心血管事件 变化(%) 总死亡率 变化(%) LDL-C基线 (mmol/l) 96年 CARE 3.662824 3.90252422 3.225216 与对照组 无明显差异 02年 HPS 4.74352713 4.7435343430 94年 4S 98年 LIPID 01年MIRACLE 02年LIPS 3.43242231 (无统计学意义) 9(无统计学意义) 以上经典循证医学试验证实了高胆固醇血症、 冠心病患者应用他汀类可以减少心脏事件的发生, LDL的降低确实伴随着心脏事件发生的降低。 他汀14年循证医学历程 二级预防(强化降脂) 总死亡率 变化(%) 05年 IDEAL 与对照组 无明显差异 3.90 05年 TNT 04年 A to Z study 04年 PROVE-IT22 28无统计学意义 与对照组 无明显差异 药物 辛伐他汀40-80mg vs.辛伐他汀20mg 阿托伐他汀80mg vs.普伐他汀40mg 阿托伐他汀80mg vs.阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg Vs辛伐他汀20-40mg LDL-C较对照 变化(%) 22 19 35 24 心血管事件 相对变化(%) 与对照组 无明显差异 14 22 与对照组 无明显差异 与对照组 无明显差异 De Lemos et al.JAMA2004;292(11):1307-1316 Cannon CP et al.N Engl J Med2004;350(15):1495-1504 LaRosa et al.N Engl J Med2005;352(14):1425-1435 Pedersen TR et al.JAMA2005;294(19):2437-2445 心血管事件 绝对变化(%) 05年 IDEAL 2.2 1.1 3.9 2.3 ULN:正常值上限 阿托伐他汀80mg/日 (n=4995)人数 阿托伐他汀10mg/日 (n=5006)人数 P值 治疗相关不良事件 因不良事件撤药 持续ALT/AST3ULN 横纹肌溶解 406289 360265 609 32 P75岁 18-44岁 75岁 2.73 1.98 2.56 2.09 3.36 中国人群平均 LDL-C水平(mmol/L)1 冠心病患者 目标值2.59 1.胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15 2.叶平等,血脂与冠心病的性别差异, 解放军军医进修学院学报, 1998,19:26 陈旧性心肌梗死23.35 降脂达标,所需幅度 冠心病患者LDL-C目标值2.59mmol/L(100mg/dl) 中国冠心病患者平均LDL-C水平:3.36mmol/L 1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419 2. .胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15 3.37 (130) 2.59 (100) LDL-C目标 mmol/L(mg/dl) 23%38% LDL-C值 2.07 (80) 中国冠心病 LDL-C平均值 氟伐他汀(来适可)满足中国冠 心病人群达标需求 1.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419 2. .胡大一,李觉,中国冠心病患者胆固醇水平筛查及干预项目报告,中华医学信息导报 2007;22(15):15 3.37 (130) 2.59 (100) LDL-C目标 23%38% LDL-C值mmol/l(mg/dl) 2.07 (80) 31%43% 中国冠心病 LDL-C平均值 氟伐他汀 40mg 氟伐他汀 80mg 高危人群LDL-C小于100mg/dl后, 更低的LDL-C临床获益极小 Rodney A et al. Ann Intern Med. 2006;145:520-530. 此研究为2004年4月1日2006年5月20日之间的1214个病例对照 研究综合数据分析结果 循证医学证据对临床治疗的指导 CORONA GISSI-HF 非缺血原因的心衰不建议处方他汀 对于缺血原因导致的心衰如果顾虑 药物的相互作用可以停用他汀 如果医生认为他汀在某个特定心衰病人 中应用有必要性,那么在保证用药安全 的前提下继续应用 DECREASE III 有学者提出更改指南,将他汀治疗纳入 围手术期用药之一 他汀的安全性 再次被关注的话题 SEAS研究试验组癌症高发 0.0523 (2.5% ) 39(4.1% ) 癌症死亡 0.0365(7.0% ) 93(9.9% ) 癌症发生 P 值 安慰剂组 人数(发生率) 辛伐他汀联合 依折麦布 人数(发生率) This information is drawn from a press release from CTSU LDL-C的降低是否会使癌症的发病率增高再次引起了人们的关注。 他汀达到的血脂目标越低,肿瘤危险越高 Alawi A et al.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-18 JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者,服用他汀1-6年。 发现LDL-C的降低与癌症的发生明显相关。 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators。Lancet 2005; 366: 126778 LDL-C经他汀治疗后降低 1mmol/l不会导致肿瘤发生 此荟萃分析包括14个随机对照试验,共90056个病人 Stein EA, Int J Clin Pract 2006;60(9):102834 氟伐他汀(来适可)荟萃分析不增加肿瘤的发生 0.0309263(8.0%)220(6.3%)32893512Total 0.95852(0.4%)3(0.4%)483691NDA95 0.14612(1.1%)0(0.0%)178187LISA 0.597440(4.8%)36(4.3%)833844LIPS 0.572816(7.4%)13(6.1%)215214LCAS 0.01129(1.7%)1(0.2%)528526FLARE 0.1232194(18.4%)167(15.9%)10521050ALERT 安慰剂组 ,(%) 来适可组, (%) 安慰剂 组 来适可 组 新诊断肿瘤病例数 病例数 P值 更低的LDL-C是否会导致癌症目前尚无定论 需要更多的试验来证实 9000名患者 辛伐他汀联合依折麦布 vs. 安慰剂 目前两项独立设计的试验正在进行,可以进一步评估辛伐他汀 与依折麦布联用癌症发生的风险 。 This information is drawn from a press release from CTSU SHARP IMPROVE-IT 11000名患者 辛伐他汀联合依折麦布 vs. 辛伐他汀联合安慰剂 横纹肌溶解 他汀最严重的不良反应 nFDA 2008年9月在其药品安全通报中指出:胺碘酮与辛伐 他汀联用增加横纹肌溶解的发生。 n2002年辛伐他汀说明书已经指出辛伐他汀与胺碘酮联合应 用时,剂量不要超过20mg/日。而此后到2008年又出现52 例联合用药发生横纹肌溶解报道。其中15例是致命性的, 5例遗留残疾,1例死亡。 n发病年龄55-88岁,10%的病人应用辛伐他汀不大于20mg/ 日,71%的病人合并第三种用药(利尿剂20人、受体阻滞 剂18人、ACEI 16人,胰岛素11人)。 /cder/dsn/2008-summer/postmarketing.htm#amiodarone_simvastatin 联合用药后横纹肌溶解发生率增加的 可能机制 /cder/dsn/2008-summer/postmarketing.htm#amiodarone_simvastatin 辛伐他汀胺碘酮 辛伐他汀 胺碘酮 抑制 CYP3A4 辛伐他汀与肌毒性肌红蛋白与肾毒性 氟伐他汀独特的代谢途径确保 极少发生药物间相互作用 与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比,氟伐他 汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277 与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (钙离子拮抗剂, 氯吡格 雷,贝特类,地高辛,烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药(茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 抑酸药(奥美拉唑) 辛伐他汀 阿托伐他汀 来适可 不良反应 药物积聚 来适可的途径较危险的途径 CYP 450 3A4 CYP 450 2C9 PRIMO研究结论 PRIMO研究证实氟伐他汀肌病发生风险最低 Bruckert B et al.Cardiovascular Drugs and Therapy 2006;19:403-414 全称肌病风险预测

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