医学课件抗肿瘤药

第九章 抗肿瘤药 学习要求学习要求 授课内容授课内容 学习小结学习小结 重点难点重点难点 学习要求 掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶啶的化学结构、理化性质及 临床用途。 熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、 贮存的相关问题。 熟悉塞替派、白消安、卡莫司汀、阿糖胞苷的结构特点、理化性质及 临床用途。 学会认识这类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、 贮存的相关问题。 熟悉生物烷化剂的作用机制。 重点难点 重点：掌握环磷酰胺、氟尿嘧啶、巯嘌呤、 甲氨蝶啶、塞替派、白消安、卡莫司汀、 阿糖胞苷的化学结构或结构特点、理化性 质及临床用途。 难点：生物烷化剂的作用机制。 授课内容 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物 死亡率：人类因恶性肿瘤而引起的死亡率仅次于心脑血管 疾病，居第二位 治疗手段：以手术、放射和化学药物治疗为主 最早的化疗药物：氮芥（1943年） 分分 类类 生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤天然药物 其他 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 应用最早最早，临床上占有重要重要地位 作用机制作用机制 具有高度的化学活性， 以共价键与DNA、RNA 等结合，抑制细胞分裂，最终导致细胞死亡 缺点缺点 属于细胞毒类药物 ，选择性不高，具有严重的 毒副作用 分类分类 氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯类及多元醇类 、亚硝基脲类 通式： 作用机制： 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 有效烷基化基团氮芥基：双（氯乙基）氨基R：载体 一、氮芥类一、氮芥类 快 快 慢 慢 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 类别类别药药物名称药药物结结构作用特点 脂肪氮芥盐酸氮芥 淋巴肉瘤、网状细 胞肉瘤 芳香氮芥苯丁酸氮芥 慢性淋巴细胞白血 病 氨基酸氮芥美法仑 卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤 杂环氮芥环磷酰胺 广谱抗癌药，如恶 性淋巴瘤等 甾体氮芥泼尼莫司汀 恶性淋巴瘤、慢性 淋巴细胞白血病 HCl H2O 典型药物典型药物 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 平面结构的环磷酰胺 环磷酰胺环磷酰胺 CyclophosphamideCyclophosphamide 化学名为：化学名为：N，N-双-（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯-水化合物 理化性质理化性质 1.1.白色，熔点为白色，熔点为48.552.048.552.0，失去结晶水即液化。，失去结晶水即液化。 2.2.水溶液水溶液不稳定不稳定 在在pH4.06.0pH4.06.0时时，磷，磷酰酰基不基不稳稳定，遇定，遇热热更易分解。更易分解。 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 环磷酰胺环磷酰胺 3.鉴别反应 无水碳酸钠加热熔融后，冷却，滤过，滤液加硝 酸使成酸性后，显磷酸盐和氯化物的鉴别反应。 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 临床应用临床应用 抗肿瘤谱较广，临床上主要用于恶性淋巴瘤 ，急性淋巴细胞白血病，肺癌，神经细胞瘤，多 发性骨髓瘤等，对卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌也有 疗效。 环磷酰胺环磷酰胺 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 塞替派 Thiotepa 三维结构的塞替派三维结构的塞替派 平面结构的塞替派平面结构的塞替派 化学名为：三（1-氮杂环丙基）硫代磷酰胺 典型药物典型药物 理化性质理化性质 1.1.白色，白色，水和乙醇及氯仿中易溶水和乙醇及氯仿中易溶，熔点为，熔点为52575257 。 2.2.水溶液水溶液不稳定不稳定 遇酸，则乙烯亚胺环易开环生成聚合物而失效。遇酸，则乙烯亚胺环易开环生成聚合物而失效。 3.3.鉴别反应鉴别反应 （1 1）加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化钡则产）加入稀硝酸和高锰酸钾试液，再加氯化钡则产 生硫酸钡白色沉淀。生硫酸钡白色沉淀。 （2 2）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入）水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入 钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后变为钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，放置后变为蓝绿蓝绿 色。色。 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 塞替派 临床应用临床应用 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、消化道癌，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、消化道癌， 是治疗膀胱癌的是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，此时首选药，可直接注入膀胱，此时 疗效最好。疗效最好。 知识链接知识链接 塞替派替派 体内 作用机制：作用机制：发挥药效发挥药效 塞替派 三、甲磺酸酯类及多元醇类三、甲磺酸酯类及多元醇类 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 白消安 Busulfan 化学名为：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 典型药物典型药物 理化性质理化性质 1.1.白色，微溶于乙醇和水，熔点为白色，微溶于乙醇和水，熔点为114114118118。 2.2.碱性条件下不稳定，易水解而失效。碱性条件下不稳定，易水解而失效。 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 四氢呋喃 临床应用临床应用 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其疗 效优于放射治疗，主要不良反应为消化道反 应和骨髓抑制。 白消安 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 四、亚硝基脲类四、亚硝基脲类 广谱广谱抗肿瘤活性抗肿瘤活性 结构特征结构特征：具有：具有-氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲结构单元结构单元 较较强强的的脂溶性脂溶性 临床用途：临床用途：对淋巴瘤、恶性黑色素瘤、脑瘤等对淋巴瘤、恶性黑色素瘤、脑瘤等 均有疗效均有疗效 临床常用药：临床常用药：卡莫司汀、洛莫司汀等卡莫司汀、洛莫司汀等 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 典型药物典型药物 卡莫司汀 Carmustine 三维结构的卡莫司汀平面结构的卡莫司汀 化学名为：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲 第一节第一节 生物烷化剂生物烷化剂 理化性质理化性质 1.1.无色或微黄色无色或微黄色, ,不溶于水，溶于甲醇、乙醇不溶于水，溶于甲醇、乙醇, ,熔点为熔点为 30323032。 2.2.对酸、碱均对酸、碱均不稳定不稳定 在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，再加在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，再加 硝酸银试液，可生成氯化银白色沉淀。硝酸银试液，可生成氯化银白色沉淀。 临床应用临床应用 主要用于治疗脑瘤及转移性脑瘤、淋巴肉瘤、 肺癌等，与其他抗肿瘤药物合用时可增强疗效 。 * * 注射液为聚乙二醇的灭菌溶液。注射液为聚乙二醇的灭菌溶液。 卡莫司汀 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 作用机制： 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷等所需代谢物的合成和利用。 临床上占有较大比重，约40%。 缺点： 选择性较差，对正常组织有一定的毒性。 临床应用： 白血病、绒毛上皮癌，部分实体肿瘤。 分类： 嘧啶类、嘌呤类、叶酸类。 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物 1.1.尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快。 2.2.生物电子等排原理生物电子等排原理：氟与氢的原子半径相近，且：氟与氢的原子半径相近，且C C -F-F键稳定，体内不易分解。键稳定，体内不易分解。 3.3.代表药物：氟尿嘧啶。代表药物：氟尿嘧啶。 4.4.治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物，疗效好，毒性也大。，疗效好，毒性也大。 5.5.为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最为了增强疗效，降低毒性，衍生物卡莫氟毒性最 小，去氧氟尿苷选择性最高。小，去氧氟尿苷选择性最高。 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 典型药物典型药物 氟尿嘧啶 Fluorouracil 平面结构的氟尿嘧啶三维结构的氟尿嘧啶 化学名为：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，简称5-FU 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 理化性质理化性质 1. 1.白色，略溶于水，可溶解于稀盐酸或氢氧化钠溶白色，略溶于水，可溶解于稀盐酸或氢氧化钠溶 液中，熔点液中，熔点281281284284。 2. 2.在空气及水溶液中均非常稳定，但遇强酸或亚硫在空气及水溶液中均非常稳定，但遇强酸或亚硫 酸钠易开环。酸钠易开环。 氟尿嘧啶 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 3. 3.不饱和双键，遇溴试液可发生加成反应，使溴试不饱和双键，遇溴试液可发生加成反应，使溴试 液褪色。液褪色。 4.4.含氟，显有机氟化物的鉴别反应。含氟，显有机氟化物的鉴别反应。 临床应用临床应用 抗瘤谱较广，对治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡 萄胎等疗效显著，是治疗实体肿瘤的首选药物。 氟尿嘧啶 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride 化学名为：化学名为： 1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 理化性质理化性质 1.1.白色，水中极易溶解，熔点为：白色，水中极易溶解，熔点为：190195190195。 2.2.紫外吸收：紫外吸收： max max=280nm =280nm， min min=241nm =241nm。 3.3.盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。盐酸盐：显氯化物的鉴别反应。 临床应用临床应用 临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病，临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病， 与其他抗癌药合用可提高疗效。与其他抗癌药合用可提高疗效。 盐酸阿糖胞苷 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 次黄嘌呤的衍生物：次黄嘌呤的衍生物：巯嘌呤巯嘌呤 缺点：缺点：易产生耐药性，水溶性差，起效慢易产生耐药性，水溶性差，起效慢 为了为了克服克服不溶于水，合成衍生物磺巯嘌呤不溶于水，合成衍生物磺巯嘌呤 钠钠 鸟嘌呤衍生物：鸟嘌呤衍生物：巯鸟嘌呤，巯鸟嘌呤，8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤 二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 巯嘌呤 Mercaptopurine 典型药物典型药物 化学名为：化学名为：6-6-嘌呤巯醇一水化合物，简称嘌呤巯醇一水化合物，简称6-MP6-MP 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 理化性质理化性质 1.1.黄色黄色，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。，味微甜，在水或乙醇中极微溶解，遇光易变色。 2.2.乙醇溶液乙醇溶液+ +醋酸铅试液，生成巯嘌呤铅盐醋酸铅试液，生成巯嘌呤铅盐黄色黄色沉淀。沉淀。 3.+3.+硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，硝酸，水浴蒸干，残渣为黄色，放冷，+ +NaOHNaOH，变为黄，变为黄 棕色。棕色。 4.+4.+氨水，溶解，再氨水，溶解，再+ +硝酸银试液，生成白色沉淀。硝酸银试液，生成白色沉淀。 不溶于硝酸 临床应用临床应用急性白血病，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎急性白血病，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 巯嘌呤 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 叶酸：叶酸： 与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏与白细胞生成及红细胞发育有关，叶酸缺乏白白 细胞生成减少细胞生成减少缓解白血病缓解白血病 二氢叶酸还原酶抑制剂：二氢叶酸还原酶抑制剂： 四氢叶酸合成受阻，抑制四氢叶酸合成受阻，抑制DNADNA和和RNARNA的合成的合成 常用药物：常用药物： 甲氨蝶呤、三甲曲沙甲氨蝶呤、三甲曲沙 三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物 典型药物典型药物 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 甲氨蝶呤 Methotrexate 化学名为：L-（+）-N-4-（2，4-二氨基-6-蝶啶基 ）甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸，简称MTX 理化性质理化性质 1.1.橙黄色，味微甜，几乎不溶于水，两性化合物。橙黄色，味微甜，几乎不溶于水，两性化合物。 2.2.紫外吸收：紫外吸收： max max=244nm =244nm，306nm306nm； min min=234nm =234nm ，262nm262nm。 3.3.强酸中水解失活。强酸中水解失活。 第二节第二节 抗代谢药物抗代谢药物 临床应用临床应用 治疗急性白血病、绒治疗急性白血病、绒 毛膜上皮癌、恶性葡萄胎毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 。 甲氨蝶呤 第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物 一、抗肿瘤生物碱一、抗肿瘤生物碱 （一）长春花生物碱（一）长春花生物碱 夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱 、长春新、长春新 碱、长春地辛碱、长春地辛 。 夹竹桃科植物长春花夹竹桃科植物长春花 （二）喜树生物碱（二）喜树生物碱 喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成） 第三节第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物 R R1 1 R R 2 2 R R 3 3 喜树碱：喜树碱： H H HH H H 羟基喜树碱：羟基喜树碱： OH H HOH H H 拓扑替康：拓扑替康： OH CHOH CH 2 2 N(CHN(CH 3 3 ) ) 2 2 H H 第三节第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物 ( (三三) )鬼臼生物碱鬼臼生物碱 鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷替尼泊苷（脂溶性高）（脂溶性高） 鬼臼毒素：鬼臼毒素： OHOH 依托泊苷依托泊苷: : R R1 1 替尼泊苷替尼泊苷: : ( (四四) )紫杉烷类紫杉烷类 紫杉醇紫杉醇、多西他赛、多西他赛 红豆杉紫杉醇 第三节第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物 紫杉醇紫杉醇： 多西他赛多西他赛 R1 R2 -COCH3 -H -C6H5 -OC(CH3)3 第三节第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物抗