中国肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识课件

肾肾上腺素能受体阻滞剂剂在心血管 疾病应应用专专家共识识 （2009中国） 临床第一个受体阻滞剂 Pronethalol于1962年问世，治 疗心绞痛有效，因在动物体表现 的副作用而未被推广，但其发明 者英国James W Black 1988年因 提出受体阻滞剂的概念而获诺 贝尔生理学/医学奖 前 言 u受体阻滞剂剂的发现发现 和临临床应应用是 20世纪药纪药 理学和药药物治疗疗学进进展 的里程碑。 前 言 u 诺贝尔奖委员会对1988年生理学/ 医学诺贝尔奖得主James W Black爵 士的评价： “自200年前发现洋地黄以 来，受体阻滞剂是药物防治心脏疾 病最伟大的突破” 专专家共识识 v阻滞剂剂的药药理学 v阻滞剂剂在心力衰竭的应应用 v阻滞剂剂在高血压压的应应用 v阻滞剂剂在冠心病的应应用 v阻滞剂剂在心律失常的应应用 v阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应 用 阻滞剂剂的药药理学 v 定义和分类 v药代动力学的特点 v药理学及作用机制 v不良反应 v禁用或慎用 v与其他药物的相互作用 定义和分类 定义 人体交感神经活性主要由1和2受体介导导， 不同组织组织 和器官内1和2受体分布不一。由抑制 交感神经紧张活动和各组织受体兴奋兴奋 的反应应，可 解释释阻滞剂剂的药药理作用。 阻滞剂对剂对 静息时时心率和心肌收缩缩力的作用甚 小，当交感神经激活如运动动或应应激时时，阻滞剂剂 可显显著减慢心率和降低心脏脏收缩缩力。 内在拟交感活性 有些阻滞剂与受体结合后除阻断作用外还有部分激动受体 作用，这种作用称为阻滞剂的内在拟交感活性（ISA）。 阻滞剂的ISA一般都不强，基本都被受体阻断作用掩盖。 具有ISA的阻滞剂可减少由受体阻断引起的支气管收缩、 心衰和房室传导阻滞等不良反应。 这类药物减慢心率和抑制心肌收缩力的作用较小，对心率 较慢、心脏传导受阻、心肌梗死和心功能受损的患者有利 。 1和2受体组织组织 分布及其介导导的生理作用 组织组织受体作用组织组织受体作用 窦窦房结结1和2加快心率子宫宫2松弛 房室结结1和2加快传导传导脂肪1分解 心房1和2增强收缩缩支气管2扩张扩张 心室1和2增强收缩缩、传导传导和心室起 搏点自律性 肾肾1分泌肾肾素 动动脉2血管扩张扩张胆囊和胆管2松弛 静脉2血管扩张扩张膀胱逼尿肌2松弛 骨骼肌2血管扩张扩张、收缩缩力增强， 糖原分解，K摄摄取 胰（细细胞）2胰岛岛素/胰高血糖素分 泌 肝2糖原分解，糖异生胃肠肠道2松弛 甲状腺2T4向T3转变转变神经经末梢2促进进去甲肾肾上腺素分 泌 甲状旁腺1和2甲状旁腺素分泌 -受体阻滞剂的分类 主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞 剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体 阻滞剂 (carvedilol labetalol) -受体阻滞剂的药理学差异 脂溶性的特点（美托洛尔、心得安、噻吗噻吗 洛尔） - 口服吸收完全，肝脏“首关清除”效 应强 生物利用度低，个体间血药浓度相差 大 - 从肝脏清除代谢，半衰期较短 - 易透过血脑屏障和胎盘 水溶性的特点（阿替洛尔） - 口服吸收不完全，肝脏“首关清除”效应低 - 以原药形式从肾脏清除，半衰期较长 - 肾功能不全的病人需减量 1受体选择的临床实践意义 组织、器官优势受体 1受体 心脏保护 作用 阻断受体的作用 减慢心率，降低心肌收缩力 减少肾素分泌，舒张血管，降 低血压 降低交感活性，降低心肌耗氧 量，改善左室和血管的重构及 功能 2受体 临床副作 用 心肌 肾脏 交感神经 系统 冠状血管、小血管 小动脉、静脉 肝脏、胰腺、骨骼肌 脂肪组织 支气管 泌尿生殖器官 血管收缩，血压升高 间歇性跛行、雷诺氏综合征 糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 气道阻力增加、加重支气管哮喘 阳痿风险 理想的阻滞剂应当具有 1 选择性 + 脂溶性 内在的拟交感活性 口服药药物 阻滞剂剂 效能比值值 心脏脏 选择选择 性 内在的拟拟 交感活性 膜稳稳 定性 亲亲脂性 美托洛尔135 : 1 -+ 阿替洛尔135 : 1 -+- 比索洛尔175 : 1 -+ 卡维维地洛10 7:1 -+ 普萘萘洛尔1 1:1 .8 -+ -体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值 药代动力学特点 项项目普萘萘 洛尔 噻吗噻吗 洛尔 吲哚吲哚 洛尔 阿替 洛尔 美托 洛尔 拉贝贝 洛尔 比索 洛尔 倍他 洛尔 卡维维 地洛 阿尔 马马尔 T1/2(h) 静脉2.53.13.23.4-4.5 口服2-52-52-56-93-45.51016-201410-12 首过过效应应（% ） 60-7025-3010-130-1050-60609080-903085 血浆浓浆浓度达峰 时间时间（h） 1-32-31.5-22-40.5-1.51-21.7-3.02-42 血浆浆蛋白结结合 率 80-9510-8040-603-401250509591 主要消除器官肝肝肝肾肾肾肾肝肝肝肾肾肝肝肝肾肾 药理学及作用机制 v主要机制：对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过 1受体介导的心脏毒性，发挥心血管保护作用。 v1、抗高血压作用：降低心输出量，抑制肾素释放和AngII的 产生、阻断能增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素的突触前 受体、以及降低中枢缩缩血管活性等作用。 v2、抗心肌缺血作用：减慢心率、降低心肌收缩缩力和心脏脏耗 氧量、心率减慢导导致舒张张期延长长增加心肌灌注等。 v3、阻断肾肾小球旁细细胞1受体，抑制肾素-AngII-醛固酮系统 。 v4、改善心脏功能增加左室射血分数。 v5、抗心律失常作用：减慢心室率、抑制异位起搏点自律性、 减慢传导和增加房室结不应期。下调交感活性和抗心肌缺血 、提高室颤阈值。 v其他：抑制肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡、抑制血小 板聚集、减少对粥样硬化斑块的机械应激、防止斑块破裂等 。 不良反应 v1、心血管系统：严重的心动过缓和AVB，主要见 于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于高 交感活性状态如AMI静脉用药或慢性HF口服用药 。阻滞剂剂阻断血管2受体，受体失去2受体拮 抗从而减少组织组织 血流，可出现现肢端发发冷、雷诺综诺综 合征，伴严严重外周血管疾病者病情恶恶化等，有血 管扩张扩张 作用的阻滞剂剂或选择选择 性1阻滞剂则剂则 无此 作用。 v2、代谢谢系统统：I型DM患者使用非选择选择 性阻滞剂剂 后可掩盖低血糖的症状（如震颤颤、心动过动过 速）， 但低血糖的其他症状（如出汗）依然存在。另有 报导报导 卡维维地洛有减少HF患者新发发DM的比例。 不良反应 v3、呼吸系统： 阻滞剂剂可导导致危及生命的气道阻 力增加，故禁用于哮喘或支气管痉挛痉挛 性慢性阻塞 性肺病（COPD）。 v4、中枢神经经系统统：疲劳劳、头头痛、睡眠紊乱、失眠 和多梦、压压抑等，水溶性药药物少见见。 v5、性功能：有些患者可出现现或加重性功能障碍。 v6、撤药综药综 合征：长长期服药药突然停药药可发发生，表 现现：高血压压、心律失常和心绞绞痛恶恶化，对对HF患者 可增加MI及猝死的危险险。注意停药过药过 程2周，每 2-3天剂剂量减半，停药药前最后的剂剂量至少给给4d。 若手术术前停用必须须至少在48h前，但毒性弥漫性甲 状腺肿肿（Graves病）和嗜咯细细胞瘤术术前不能停药药 。 禁用或慎用的情况 下列情况下禁用或慎用阻滞剂： v支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、心动过 缓（3个月）则均能改善心功能，LVEF 增加；治疗4-12月，能降低心室肌重量和容量， 改善心室形状，提示有延缓和逆转心肌重构作用。 阻滞剂剂在心力衰竭的应应用 -慢性收缩性HF v心性猝死是HF的死亡主要原因。MERIT-HF亚组亚组 分 析：在NYHA心功能II、III、IV级级患者中猝死分别别 占HF死因的64%、59%、33%，而阻滞剂剂能显显著降 低猝死率达41%-44%，这这是其他药药物所不能取代的 。 v脂溶性药药物，不但作用于心脏脏使心室率下降，心 电电活动稳动稳 定，而且能作用于中枢，阻断交感神经经 的作用，增加迷走神经对经对 心脏脏的作用，减少猝死 的发发生。 阻滞剂剂在心力衰竭的应应用 -慢性收缩性HF v临床应用 v1、适应证：所有慢性收缩性HF患者：NYHA心功能II、 III级患者，以及阶段B、NYHA心功能I级患者（LVEF40%的舒张性 HF患者，阻滞剂应用的主要目的是减慢心 室率、延长舒张期心室充盈时间和改善运动 时血液动力学效应。适宜剂量：静息时心室 率60-80次/分，运动时90-110次/分。及 早用药和长期用药。老年患者对阻滞剂 耐受性和疗效良好。 阻滞剂剂在心力衰竭应应用要点（1） v所有慢性收缩性HF、NYHA II-III级或I级伴 LVEF60mmHg。血液动动力学不稳稳定者如合并有心源性休 克或急性左心衰，应应等SBP110mmHg后再使用阻滞剂剂 。 阻滞剂剂在高血压压的应应用 -高血压急症（急性左心衰） v急性左心衰 v高血压+急性左心衰，应优先选择利尿剂和血管扩张剂如硝 普钠或硝酸甘油，通常不用阻滞剂剂。由嗜铬细铬细 胞瘤引起 的高血压压危象+急性左心衰，可予拉贝贝洛尔10mg iv ，继继 以50-200mg/h VD维维持。另高血压压引起的急性左心衰+肺 水肿肿，如无其它并发发症，可尽早应应用拉贝贝洛尔。 阻滞剂剂在高血压压的应应用 -高血压急症（高血压+急性脑卒中） v高血压+急性脑卒中 v许多患者头24h内血压会自行下降。未自行下降者慎用降压药，血压明 显升高且拟溶栓者，溶栓前将血压降至SBP220mmHg or DBP120mmHg需降压，头24h内降 压15%. v控制脑卒中急性期的血压推荐拉贝洛尔和其它扩血管药硝普钠、尼卡 地平等（IIa，C）。 拉贝洛尔10-20mg /1-2min iv，可重复一次；若SBP在180-230mmHg or DBP在105-120mmHg，再次10mg iv，每10-20min重复，最大剂 量300mg/d;或2-8mg/min VD维持（IIa类推荐，证据水平C）。 v有高血压病史且神经功能平稳24h后可重新应用抗高血压药物包括阻 滞剂剂（IIa，C）。 阻滞剂剂在高血压压的应应用 -高血压急症（高血压+脑出血） v高血压+脑出血 v此类患者若有降压治疗适应证， 阻滞剂剂是适用药药物之一 。 拉贝洛尔5-20mg/15min，维持量2mg/min ，最大剂量 300mg/d( IIb，C）。 也可用艾司洛尔负荷量0.25mg/kg iv，继以0.025- 0.3mg/kg /min静点维持(IIb，C）。 阻滞剂剂在高血压压的应应用要点 阻滞剂剂是初始和长长期应应用的降压药压药 之一，单单用或联联合应应 用。 无并发证的年轻患者可积极考虑应用阻滞剂剂；合并下列情 况时时高血压优压优 先使用阻滞剂剂：快速心律失常（窦窦速、房 颤颤）、CHD（心绞绞痛、MI后）、慢性HF、及交感神经经活性 增高者（焦虑虑、围围手术术期高血压压、高循环动环动 力状态态者如甲 亢）。 推荐应用无内在拟交感活性、 1受体选择选择 性高，或兼有 受体阻滞作用的阻滞剂剂如美托洛尔、比索洛尔、卡维维地洛 。此类药类药 物对对代谢谢影响小，不良反应应少，可用于伴DM、 COPD及外周血管病患者。 阻滞剂剂+长长效CCB合用是目前推荐的降压药压药 物联联合方案之 一； 阻滞剂剂+ACEI（ARB）适用于高血压压+CHD。 专专家共识识 v阻滞剂剂的药药理学 v阻滞剂剂在心力衰竭的应应用 v阻滞剂剂在高血压压的应应用 v阻滞剂剂在冠心病的应应用 v阻滞剂剂在心律失常的应应用 v阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用 阻滞剂剂在冠心病的应应用 机制 慢性稳定性冠心病 STEMI NSTEMI 阻滞剂剂在冠心病的应应用 冠心病两大类型 v1. 稳定性冠心病 v 稳定型劳力性心绞痛 v 有（或无）症状的陈旧性MI v2. ACS v ST段抬高的MI v 非 ST段抬高的MI v 不稳定性心绞痛 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -机制 v阻滞剂有益于各种类型的冠心病 1.通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少 ； 2.延长心脏舒张期而增加冠状动脉及其侧支的血供和灌注 ，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作， 提高生活质量； 3.缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性 猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率； 4.长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即有益 于冠心病的二级预防。 常用受体阻滞剂治疗冠心病的剂量 药 物剂 量 美托洛尔50-100mg每日2次 卡维地洛12.5-25mg每日2次 比索洛尔10mg每日1次 受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -慢性稳定性冠心病 v(一) 循证医学证据 v1.阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少 或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件。 v2.不同的阻滞剂在临床疗效上无显著差 别。 v3.阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿。 v4.阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用。阻滞剂可以和 二氢吡啶类药物合用，但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓 和房室传导阻滞的风险。 v5.阻滞剂对稳定性冠心病患者预后的影响，目前尚无大型临床研究的 证据。 v6.阻滞剂使心绞痛患者死亡率明显降低。 v7.阻滞剂对无MI史或高血压的稳定性心绞痛患者有益推论：阻滞剂 具有预防死亡、特别是心脏性猝死和 MI的作用，既往无MI情况下也是 如此。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -慢性稳定性冠心病 v临床应用 v1、适应证： 阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有的 此类患者均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善 生存率，不论既往有无MI病史（，）。 v慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有MI或左心室功能 低下患者应首选阻滞剂（，A）。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -慢性稳定性冠心病 v 2、种类和剂量 临床首选1受体阻滞剂，常用美托洛尔、阿替洛尔和比索 洛尔。非1受体选择性者不良反应多基本不用。 阻滞剂宜从小剂量开始（如1/4目标剂量），若能耐受可 渐加到目标剂量： v 比索洛尔10 mg 每日1次 v 美托洛尔平片50100 mg 每日2次 v 美托洛尔缓释片200 mg每日1次 v 阿替洛尔2550 mg每日2次。 v 原则上使静息心率降至理想水平（5560次/min）为宜 。给药剂量应个体化，可根据症状、心率及血压随时调整 。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -慢性稳定性冠心病 v3、注意事项： 若用药后出现有症状的严重心动过缓（心率低 于50次/min），应减量或暂时停用，而非停药， 否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心 绞痛症状频发的风险。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -STEMI v(一) 循证医学证据 1.急性期：ISIS-1、MIAMI、TIMI-、美国国家MI注册 登 记2、GUSTO-I、PAMI和CADILLAC等均证实阻滞剂口 服或静脉给予可降低AMI急性期病死率，改善长期预后。 COMMIT/CCS-2试验静脉应用美托洛尔虽 减少了各类 再梗死，降低了致死性心律失常和心室颤动的危险，但增 加了心原性休克的危险。AMI患者应用静脉注射的阻滞剂 必须严格掌握适应证，即必须排除有禁忌证包括可能发生 心原性休克的患者，并采用适当的给药剂量和速度，才能 使患者获益，又确保安全。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -STEMI v2、MI后的二级预防 阻滞剂可降低心原性死亡、心脏性猝死和再梗死 发生率，从而提高患 者生存率达20%25%。 与安慰剂相比，普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛 尔、醋丁洛尔和卡维地洛的临床试验均得到阳性结 果，而其他一些阻滞剂如阿普洛尔、 阿替洛尔、 氧烯洛尔等未获有益的阳性结果。 82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的 荟萃分析表明，长期应用阻滞剂的患者，尽管同 时也用了阿司匹林、溶栓药物或ACEI，AMI后的 发病率和死亡率均显著降低。阻滞剂治疗每年每 百例患者可减少1.2例死亡，减少再梗死0.9次。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -STEMI 在心血管合作项目中对超过20万例MI患者的回顾 性分析表明，阻滞剂的应用与死亡率降低有关， 并与其他因素如年龄、种族、伴肺部疾病、糖尿病 、血压、LVEF、心率、肾功能以及冠状动脉血运 重建术等无关。 阻滞剂长期应用降低死亡率和再梗死的益处显 著大于风险，即使在伴2型糖尿病、COPD、严重 外周血管疾病、P-R间期达0.24 s以及中度心室功 能障碍患者中也是如此。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -STEMI v临床应用 v1、适应证： . ST段抬高AMI急性期口服阻滞剂适用于无禁忌证的所 有患者（I，A）。 .静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的情况 如急性前 壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能 缓解的患者（I，）。 .所有的患者急性期后仍应长期口服阻 滞剂（I，A）。 .早期因禁忌未能使用者出院前应进行再评估，以便应用 阻滞剂进行二级预防（I，C）。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -STEMI v2、应用方法 口服从小剂量开始，逐渐递增,可达到下列剂量并维持应用： 美托洛尔: 2550 mg 每日2次(平片) 50100 mg 每日 1次(缓释片) 比索洛尔: 510 mg 每日1次 阿替洛尔: 2550 mg 每日2次 普萘洛尔: 1080 mg 每日23次 静脉给药:(静脉给药后均应口服阻滞剂维持) 美托洛尔:首剂 2.5 mg缓慢静注510 min，如需要30 min后可重复 1次。 艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢 静注（510 min），必要时以0.025 0.15 mgkg-1min-1维持； 拉贝洛尔510 mg静注（35 min），必要时以 13 mg/min维持 。 阻滞剂剂在冠心病的应应用 -STEMI v3、注意事项 v2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结 果强调了应用阻滞剂的禁忌证，具有禁忌证的患者不得静 脉应用阻滞剂。 . 有HF临床表现（如Killip级）、伴低心排出