治疗外周t细胞淋巴瘤的新型药物课件

治疗外周T细胞淋巴瘤的新型药物 哈尔滨血液病肿瘤研究所 马 军 外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状 l外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一组起 源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病 l多数 PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比B细胞NHL差 lPTCL在我国发病率约占所有NHL的29.639.1%，远高于西方国家， 中位生存期大约2年，5年总体生存率仅25-30%之间； l现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏 有效治疗手段 l2014版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性PTCL，纳入临床试验 仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗 效果迫切需要改善 lPTCL在现行治疗手段下的预后情 况在所有恶性肿瘤中属于较差 l其中晚期NK/T淋巴瘤的预后更差 PTCL患者预后 PTCL亚型5-Year OS %IPI 0/1 IPI 4/5 外周T细胞淋巴瘤-非特指 PTCL-NOS 325011 血管免疫母细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic 325625 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤 Nasal NKTCL 42570 鼻外NK/T细胞淋巴瘤 Extranasal NKTCL 91720 成人T淋巴母细胞淋巴瘤 ATLL 14287 ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 ALCL, ALK+ 709033 ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤 ALCL, ALK 497413 肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type 202914 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 Primary cutaneous ALCL 90100NA 肝脾T细胞淋巴瘤 Hepatosplenic 700 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis- like 64600 Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):4124-30. 6 生存率无明显改善 Source: International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130 and courtesy of the T-Cell Project Executive Committee, unpublished data. 接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89) 第二次无进展生存期(中位, 3.7 月) Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976 2013 by American Society of Clinical Oncology PTCL第一次复发后的总生存期 （中位, 6.5 月) 第一次复发后PTCL患者的生存率 总生存非常差 接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n = 89)不同PS状态下的第二次无进展生存期 (中位PFS：PS 0 或 1, 5.0 月; PS 2, 1.8 月) Mak V et al. JCO 2013;31:1970-1976 2013 by American Society of Clinical Oncology PTCL第一次复发后不同PS状态下 的总生存期(中位OS PS 0 或 1 = 13.7 月; PS 2 = 3.4 月 第一次复发后PTCL患者的生存率 总生存非常差 2014NCCN中PTCL治疗新药 二线线治疗疗方案选择选择中： Brentuximab vedotin（CD30抗体 共轭药轭药物）仅仅用于结节结节型ALCL（不 包括皮肤型） Pralatrexate（普拉曲沙，Folotyn， 叶酸代谢谢抑制剂剂） 2009年9月， 被 美国FDA以罕见见病新药审药审批方式， 批准为为全球首个针对针对复发发或难难治性 PTCL的上市新药药 Romidepsin（罗罗米地辛， Istodax, FK228，非选择选择性HDAC抑制剂剂） 2011年6月，被美国FDA以罕见见病 新药审药审批方式，批准为为全球第二个 针对针对复发发或难难治性PTCL的上市新 药药 2014 ASH 单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的 研究资料有限 数据主要来自小型，单中心研究 没有研究使用组织学或有效率的中心回顾分析 药物作者, 年份*总患者数PTCL患者 数 单中心或多中 心 Central review 阿伦单抗Enblad, Blood 200411414多中心no 贝伐单抗Aguiar Bujanda, Ann Oncol 2008211单中心no 硼替佐米Zinzani, J Clin Invest 20073122单中心no 地尼白介素Dang, Br J Haematol 200642727单中心no 吉西他滨Sallah, Br J Haematol 20015104单中心no 吉西他滨Zinzani, Ann Oncol 19986138单中心no 雷利度胺Reiman, Blood 200771010多中心no 奈拉滨Czuczman, Leuk Lymphoma 20078198多中心no 喷司他丁Dearden, Br J Cancer 199196820单中心no 喷司他丁Tsimberidou, Cancer 200410428 单中心no 沙利度胺Henderson, Blood 20081133单中心no 2014 ASH 复发/难治性PTCL：获FDA批准药物 药品 获批 时间 作用机制适应症 ORR % CR % DOR Mos OS Mos Pralatrexate （普拉曲沙） 2009叶酸代谢抑制剂 R/R PTCL 2781014 Romidepsin （罗咪酯肽） 2011 非选择性 HDAC抑制剂 R/R PTCL 25141711 Brentuximab vedotin （抗CD30） 2011 药物结合的CD30抗 体复合体 ALCL865712？ Belinostat （泊力诺斯肽） 2014 非选择性 HDAC抑制剂 R/R PTCL 2611138 Chidamide （西达苯胺） 2014 选择性 HDAC抑制剂 R/R PTCL 28141021+ T-Cell Lymphoma Forum 2015.1 BRENTUXIMAB VEDOTIN (SGN-35) 抗体-药物耦联 3个组组成部分： 嵌合抗体SGN-30 抗微管蛋白药药物的合成类类似物（ MMAE）多拉司他汀10 稳稳定的药药物连连接基 提出的作用机制 结结合CD30 内化至肿肿瘤细细胞 MMAE 被释释放 肿肿瘤细细胞发发生G2/M期细细胞周期阻 滞与凋亡 在临临床前的体外和体内实验实验均观观 察到活性 静脉注射给药给药 Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Pro. 2009 ASCO Educational Book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. 2009;486; Younes. EHA. 2009 (abstract 0503). ADC=抗体-药物耦联; MMAE=E单甲基金抑素-E. G2/M cell cycle arrest and apoptosis BRENTUXIMAB VEDOTIN 治疗复发/难治性间变性大细胞淋巴瘤的II期临床试验 Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2190-2196. 多中心, 开放标签研究(N =58) 给药方式1.8 mg/kg 每3周30-分钟 静脉滴注无需预处理 患者特征既往化疗：中位2 线后 62% 难治性病例50%对最近的治疗 无效 3/4 度副反应 ( 10%) 中性粒细胞减少外周感觉神经病变 有效率有效率: 86%完全缓解: 57%中位 缓解时间: 13.2 月 BRENTUXIMAB VEDOTIN治疗其他侵袭性T细胞淋 巴瘤 最佳疗效 总有效率 CR + PR n (%) CR n (%) PR n (%) SD n (%) PD n (%) 成熟T-/NK-细胞 淋巴瘤 (n=22) 6 (27)2 (9)6 (27)8 (36)8 (36) AITL (n=10)4 (40)1 (10)2 (20)3 (30)5 (50) PTCL-NOS (n=12)2 (17)1 (8)4 (33)5 (42)3 (25) 客观有效的中位持续时间尚未达到（迄今为止范围为0.1+至18+周) Oki et al, ICML 2013) BRENTUXIMAB VEDOTIN+化疗 一线治疗间变性大细胞淋巴瘤 I期临临床试验试验：39例高危间变间变性大细细胞淋巴瘤(IPI 2)或其他CD30+ 成 熟T细细胞/NK细细胞淋巴瘤 患者随机分至3组组中的1组组 1.8 mg/kg brentuximab vedotin 每三周 X 2周期，CHOP x 6周期 1.8 mg/kg brentuximab vedotin + CHP 每三周 x 6周期 ORR: 100% (26/26); CR: 88% (23/26) Brentuximab vedotin最大耐受剂剂量不超过过1.8 mg/kg 1 剂剂量限制性毒性:6例患者出现现3级级皮疹 最常见见的治疗疗后出现现的不良事件：恶恶心(58%)，疲乏(50%)，腹泻 (50%) ，外周感觉觉神经经病变变(38%)，以及脱发发(38%) CHP+brentuximab vedotin对对比CHOP治疗疗侵袭袭性CD30+T细细胞非霍 奇金淋巴瘤的随机临临床试验试验正在进进行中 Fanale MA, et al. ASH 2012. Abstract 60. 是否改变ALK-间变性大细胞淋巴瘤的治疗? 基于预后因素是否有预后良好的亚组? 年龄，微球蛋白（基因组分析数据可能有助于患 者的分层） Brentuximab联合化疗(brentuximab-CHP对比CHOP) Brentuximab维持治疗替代移植在预后良好患者中 的作用？ 2014 ASH 第一类 HDAC 1, 2, 3, 8 RPD2 Homologue Nuclear Single Domain TSA Sensitive NAD-Independent Expressed in most cell types 第二类 HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10 HDA1 Homologue Nucleo-cytoplasmic Bipartite TSA-Sensitive NAD-Independent Expression tissue restricted 第三类 SIRT 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Homologous to yeast Sir2 Single Domain TSA-Insensitive NAD Dependent Found in nucleus, cytoplasm, mitochondria 第四类 HDAC 11 Found almost exclusively in nucleus Expressed in most cell types 4种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂 Pan-HDACI (Bcl-6, Hsp etc) Niacinamide (p53) Isotype Selective (MGCD0103) 2014 ASH HDAC inhibitors HDAC 生长受阻: p21 cyclins 衰老 激活外源性凋亡通路 既往内源性凋亡通路 活性氧的积累 HSP90 激活 Akt via HDAC 6 有丝分 裂细胞 死亡 自噬细胞死亡 抗血管生成: HIF 1 function VEGF Bcl6 乙酰化 乙酰化 (HAT)去乙酰化 (HDAC) 乙酰化 (HAT) 去乙酰化 (HDAC) 正常细胞恶性肿瘤细胞 Xu WS et al. Oncogene. 2007 组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性 Plasma membrane Lysosome cysteinecysteinecysteine cysteine PDX PDX (29:1182-1189. OutcomePatients (N=109 evaluable) ORR29% CR11% PR18% 中位缓解时间10.1 月 中位 PFS3.5 月 中位 OS14.5 月3691215180 0.25 0.50 1.00 0.75 Months Proportion 删失(如, 移植) (n = 8) 继续随访(n = 8) 罗咪酯肽（ROMIDEPSIN） 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Activation of apoptosis4 Caspase 3 Caspase 8 PARP BAX BAK HDI + HAT HDAC ControlHDI Cell cycle arrest4 100 80 60 40 20 0 Counts FL2-A FL2-A 0 10 20 30 Counts FL2-A Gene regulation1 Protein acetylation3 Anti-angiogenesis5 Histone acetylation/ Transcription induction2 Romidepsin Hsp70 Hsp70 Ac Ac + HDI Proteasome Hsp70 acetylation and client protein degradation 1. Peart MJ, et al. Proc Nat Acad Sci. 2005;102:3697-3702. 2. Bolden JE, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:769-784. 3. Wang Y, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2007;356:998-1003. 4. Celgene Corp. Data on file. 5. Kwon HJ, et al. Int J Cancer. 2002;97:290-296. 给药途径：静脉注射 达到CR/CRu的患者比总研究人群的PFS与OS更长 PFS: 29 对比 4个月 OS: 未达到 vs 11.3个月 3/4级不良事件( 10%)：中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，感染 Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2012;30:631636. 100 75 50 25 0 01020304050 Mos Patients (% in Response) *Patient went to transplantation. CR ORR Median DOR: not reached Range: 3m 例数 (%)13 (12)NA19(24) 主要疗效指标结果 NA:没有此数据 2014（中国上市会） Romidepsin+ICE治疗初治PTCL Romidepsin14mg/m2 ICE标准量 CR39% CRu10% PR20% ORR69% T-Cell Lymphoma Forum 2015.1 罗咪酯肽（Romidepsin）+ 雷那度胺（Lenalidomide） 治疗R/R恶性淋巴瘤疗效 罗咪酯肽14mg/m2 雷那度胺25mg d1-21 PO PTCLORR 66% HLORR 40% MCLORR 58% DLBCLORR 62% T-Cell Lymphoma Forum 2015.1 罗咪酯肽（Romidepsin）+ CHOP 治疗初治恶性淋巴瘤临床疗效 罗咪酯肽14mg/m2 CHOP标准量（21d） PTCLCR 38% PR 21% CR+PR 59% AITLCR 36% PR 18% CR+PR 54% ALCLCR 32% PR 16% CR+PR 48% T-Cell Lymphoma Forum 2015.1 西达苯胺（Chidamide）+ CHOP 治疗初治PTCL临床疗效（讨论） 西达苯胺 20mg 30mg CHOP标准量21d 西达苯胺 20mg 30mg CHOP或类CHOP方案 西达苯胺（Chidamide）+CHOP（或类CHOP方案） 治疗R/R PTCL（讨论） 西达苯胺+吉西他滨 西达苯胺+ICE 西达苯胺+其它（化疗、单抗、抗血管生长因子、 沙利度胺、雷那度胺） 西达苯胺（Chidamide）+ X 治疗R/R PTCL（ 讨论） NK/T淋巴瘤应用SMILE方案后 CR+PR应用西达苯胺维持 NK/T淋巴瘤应用P-Gemox诱导 CR+PR应用西达苯胺维持 中国特色方案 PTCL淋巴瘤CHOP CR+PR后也可应用 西达苯胺维持 DrugDisease subtypes NORR/CR (%) PFS/DOR (months) Prior Therapies Pralatrexate PTCL 53% ALCL 15% AILT 12% (18% tMF,Blastic NK, ATLL) 11129%/19%3.5 / 12.43 (1-13) Romidepsin PTCL 53% AILT 21% 13025%/15%4 / 162 (1-8) Brentuximab PTCL 77% AILT 37% 3541%/23%6.7 / 2.62 (1-9) Bendamustine AILT 53% PTCL 38% 6050%/28%3 / 6.61 (1-3) Belinostat PTCL 64% AILT 1