单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用

单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用 皖南医学院弋矶山医院肿瘤内科 吴跃文 肺癌分子靶向药物的分类 n小分子化合物 nIressa(ZD1839.gefitinib) nTarceva(DSI774.erlotinib) n单抗类 nBevacizumab(Arastin) nIMC-C 225(Cetuximab, 是目前临床上最为先进 的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体) nHerceptin(Trastuzumab) 贝伐单抗 Bevacizumab(Arastin) n性状 剂型: 水剂 剂量: 100mg/4ml;400mg/16ml n作用机制 Arastin是一种重组的人类单克隆IgG1抗体,通过 抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作 用。它通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体, 使内源性的VEGF生物活性失效,从而抑制内皮细胞 的有丝分裂,增加血管通透性,减少新生血管形成, 最终达到抑制肿瘤生长的作用。 n药理毒理 药物代谢动力学特征:静脉给药,平均半衰期20 天(11-50),预测达到稳态的时间为100天。 两倍人类推荐剂量对兔子有致畸性,无致癌性。 n适应症 GemenFech公司的抗癌新药Bevacizumab(商品名 Arastin)是于2004年2月26日获FDA批准的一线 治疗晚期直肠癌药物,这是世界上首个上市的血 管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。 n禁忌症 目前不知(咯血,脑转移或正在抗凝治疗的患者 切勿使用) 。 n用法与用量 推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至 疾病进展。 Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全 愈合。 Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释， 不能用葡萄糖溶解。 Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化 疗后，滴注时间应超过90分钟。 第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超 过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30 分钟即可。 n不良反应 最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血 、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。 最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、 高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎 、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱 性皮炎、蛋白尿。 n储藏 Avastin必须储存在原包装内，冷藏于28 ， 避光保存。不能冷冻，不能摇动。 ECOG4599实验 ECOG4599研究首次发现一个靶向临床药物联合标准 化疗方案提高非小细胞肺癌的疗效,因此被关注。 ECOG4599研究从2001年7月至2004年4月共纳入B和 期非鳞型NSCLC878例患者,被随机分为两组:一组 (444例)给予紫杉醇200mg/m2联合卡铂(约AUC6)化疗 。另一组(434例)在化疗基础上加用Avastin15mg/kg 约3周一次。主要终点是总生存率,次要终点是疾病 进展时间和安全性。 化疗联合Avastin组:单化疗组结果显示 有效率 27%:10% 中位生存期 12.5个月:10.5个月 中位无进展生存期 6.4个月:4.5个月 一年生存期 51.9%:43.7% 以上各组统计学结果均为P0.0001 结论:贝伐单抗和化疗结合的PCB方案其疗效明显优 于单纯化疗PC方案。 Sandler AB.Grag R.Branhmer J.et al.Randomized phase trial of paclitaxel plus carboplatin with or without Bevacizumab in putients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC) An Easten cooperative Oncology Group(ECOG) Trial-E4599.Prec Am Soc Clin Oncol,2005,24.AbsL13A4. 赫赛汀 Herceptin(Trastuzumab) n性状 成分为曲妥珠单克隆抗体。白色或淡黄色冻干 粉剂, 440mg1瓶,溶解后曲妥珠单克隆抗体的 浓度为21mg/mL。 n作用机制 选择性作用于人类表皮生长因子受体2（HER2） ，具有高度亲和力，通过与HER2受体特异性结 合，影响生长信号的传递；并促进HER2受体蛋 白的内在化降解；同时通过免疫机制聚集免疫 细胞攻击并杀死肿瘤细胞；另外，它还可以下 调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性 ，抑制肿瘤细胞的生长。 曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作 用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。 此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体 的互补决定区。 人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢 细胞CHO）产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去 除程序。HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量 185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有 25%30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2受体活化。 研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。 HER2的过度表达可通过以下方法诊断： 对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法， 组织或血浆样品的ELISA法或荧光原位杂交法（FISH）。 曲妥珠单克隆抗体在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的 增殖。另外，曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的 潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单克隆抗体介导的ADCC被证明在HER2过度表达 的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。 n适应症 是1998年美国FDA批准上市的全球第一个针对实 体瘤人源化单克隆抗体的治疗药物。 适用于 HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治 疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性 乳腺癌。 n禁忌症 对曲妥珠单克隆抗体或其它成分过敏的患者禁止 使用。 n用法与用量 作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷 量和维持量给药。 n初次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉 输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症 状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注 。 n维持剂量：建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受 ，则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。 n疗程：本药可一直用到疾病进展。 n减量：临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致 的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使 用化疗药剂量需特别指导。 n特殊患者：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分 布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。初次负 荷剂量：4mg/kg，90分钟内静脉输入。 n维持剂量：每周2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量 可于30分钟内输完。可一直用到疾病进展。 n不良反应 整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症 状，头痛，感染，颈痛，疼痛。 心血管：血管扩张。 消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。 代谢：周围水肿，水肿。 肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。 神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。 呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸 腔积液， 咽 炎，鼻炎，鼻窦炎。 皮肤：瘙痒，皮疹。 输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者 会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这 些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解 热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海 拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕 吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低 血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本 药过程中很少出现。 心脏毒性：临床试验中观察到使用本药治疗的 患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛 汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHA 分级/）的发生率为5%。 血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液 学毒性反应很少出现。WHO分级级的白细胞减 少，血小板减少和贫血的发生率1%。未见WHO 级的血液学毒性反应。 肝肾毒性：在单独使用本药治疗的患者中观察 到有12%发生了WHO 或级肝毒性反应，60% 的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO 或级肾毒性反应。 腹泻：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻 。 n储藏: 28下贮存。 由于16%-57%的NSCLCA也存在HER2/neu过度表达, 在临床科研中发现Herceptin与化疗药物对肺癌细 胞具有协同杀伤作用。 nELOG.一个期临床研究: Herceptin与CBP+TAX方 案联用于晚期NSCLC显效率为24.5%,对比单用 CBP+TAX方案无明显优势。但在HER2/neu(+)的 患者中,联用Herceptin有效率优于单用CBP+TAX方 案化疗,且无明显增加化疗的毒附作用。 nGatzmeizier.V等.Herceptin联合GEM+DDP治疗 HER2/neu阴性的晚期NSCLC期临床研究:51例 接受Herceptin+GEM+DDP治疗;50例单纯接受 GEM+DDP治疗。结果显示两组疗效无明显差异, 但在HER2/neu(+)的患者中,联用Herceptin有 效率优于单用GEM+DDP方案化疗,且无明显增加 化疗的毒附作用。 Gatzmeizier V.Groth G.Butts c.et al. Randomized phase study of Gemcitabine-Cisplatin with or with