第四十一章 抗结核病药与抗麻风病药课件

第四十一章 抗结核病药与抗麻风病药 第一节第一节 抗结核病药抗结核病药 快速繁殖菌 空洞损害组织 间断缓慢繁殖菌 干酪样病灶组织 缓慢繁殖菌 巨噬细胞或单核细胞 结核病结核病 由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全 身各个器官和组织如肺、肾、脑等，其中肺结 核最常见。 结核分枝杆菌的繁殖态势： 抗结核病药的分类抗结核病药的分类 一线抗结核病药一线抗结核病药 二线抗结核病药二线抗结核病药 疗效高，毒性小：疗效高，毒性小：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链 霉素、吡嗪酰胺霉素、吡嗪酰胺 抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗抗菌作用弱，毒性大，对一线药耐药时的替换治疗 ：对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定对氨基水杨酸、卡那霉素、乙硫异烟胺、利福定 、利福喷汀、利福喷汀 药动学药动学 吸收吸收: : 口服吸收快而完全，口服吸收快而完全， 分布分布: : 广泛分布于各种体液及细胞内，广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液脑脊液中中 浓度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入浓度与血浆中相似，穿透力强，容易渗入 纤维化或干酪化的结核病灶中。纤维化或干酪化的结核病灶中。 代谢代谢: : 肝中肝中乙酰化代谢乙酰化代谢，乙酰化异烟肼和异烟酸，乙酰化异烟肼和异烟酸 快代谢型快代谢型 黄种人黄种人 慢代谢型慢代谢型 白种白种 排泄排泄: : 代谢物及原形由肾排泄代谢物及原形由肾排泄 异烟肼异烟肼 isoniazidisoniazid（雷米封）雷米封） 一、常用抗结核病药一、常用抗结核病药 抗菌作用抗菌作用 抑制分枝菌酸合成酶分枝菌酸合成酶，抑制分枝菌酸 的生物合成，对结核杆菌有很强的杀 灭作用。 异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧 化氢-过氧化酶激活后，通过共价键与细菌 的-酮脂酰载体蛋白合成酶形成复合体， 抑制细菌分枝菌酸的合成。 特点及应用特点及应用 特点：特点： - - 有高度选择性；有高度选择性；首选药首选药 - - 抗菌力强，易穿透入细胞内。抗菌力强，易穿透入细胞内。 - - 对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁对快速繁殖菌、间断缓慢繁殖菌、缓慢繁 殖菌都有杀菌作用。殖菌都有杀菌作用。 - - 单用易耐药。单用易耐药。 应用应用： 是最好的一线药，与其它一线药联合用是最好的一线药，与其它一线药联合用 于各型结核病。于各型结核病。 不良反应不良反应 1 1神经系统毒性：神经系统毒性： （1 1） 周围神经炎：周围神经炎：多见于剂量大、多见于剂量大、VBVB 6 6 缺乏者及缺乏者及 慢乙酰化型患者慢乙酰化型患者 表现表现：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调：四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随后随后 出现肌肉萎缩。出现肌肉萎缩。 机制：机制：异烟肼与异烟肼与VBVB 6 6 结构相似，竞争同一酶系；或结构相似，竞争同一酶系；或 两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，两者结合成异烟腙，从尿排泄增多，VBVB 6 6 缺缺 乏。乏。 （2 2）其他神经系统不良反应）其他神经系统不良反应 兴奋、中毒性脑病、 中毒性精神病或惊厥等 预防：给予VB6。 2过敏反应过敏反应 发热、皮疹、狼疮样综合征等。 3. 3. 肝毒性：肝毒性：老年人或快代谢型者服用异烟肼易致 肝损害, 可能与异烟肼的毒性乙酰化代 谢产物有关。 用药期间应定期检查肝功能，肝病患者慎用。 4 4. . 其他其他 是肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠羟化 代谢而中毒。 利福平利福平 rifampicinrifampicin（甲哌力复霉素甲哌力复霉素） 为利福霉素的半合成衍生物，橘红色粉末。 药动学药动学 吸收 po吸收好，空腹服用吸收快而完全， PAS干扰其吸收，合用时间隔8-12h。 分布 广泛，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体 内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度 代谢 肝代谢为脱乙酰基的利福平，仍有抗菌活性； 排泄 主要经胆汁排泄，可形成肝肠循环肝肠循环，还可从粪便和尿 中排出。 特点： 肝药酶诱导剂，加快自身及其他药物的代谢. 服药期间，粪、尿、痰、唾液等被染成桔红色 抗菌作用抗菌作用 广谱抗生素，广谱抗生素， 对结核杆菌、麻风杆菌，大多数G+菌，特 别是金葡菌和脑膜炎奈瑟菌均有强大抗菌作 用杀菌剂：杀菌剂：易透入细胞内，对快速繁殖菌 、间断缓慢繁殖菌均有杀灭作用。 对某些G菌、沙眼衣原体、沙眼病毒亦有 抑菌作用。 作用机制作用机制 与敏感菌的DNADNA依赖性依赖性RNARNA多聚酶多聚酶的- 亚单位结合，抑制细菌RNA合成的起始阶 段，阻碍mRNA合成。 对动物细胞的RNA多聚酶无影响，故毒 性较小。 耐药性耐药性 单用易产生耐药， 合用合用既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。 与其他抗结核药无交叉耐药性。 临床应用临床应用 n n 各种结核病各种结核病 合用 n预防脑膜炎 脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌 n治疗麻风病及耐药性金葡菌感染，尤 适用于胆道感染 (在胆汁中浓度高) n治疗沙眼 局部应用 不良反应不良反应 1. 胃肠道反应 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠 道刺激症状 2. 肝损害 较为严重，少致病人可出现黄疸、肝 肿大、转氨酶升高，停药后可恢复。原有慢性 肝病者、酒精成瘾者或与肝毒性药物合用，如 异烟肼，肝损害率增加。 3. 过敏反应 皮疹，药热等。 4. 流感样综合征 大剂量间歇给药时 药物相互作用 利福平为利福平为肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 加速其他药物的代谢加速其他药物的代谢，如与抗凝血药、避，如与抗凝血药、避 孕药、地高辛、普萘洛尔、酮康唑、维拉孕药、地高辛、普萘洛尔、酮康唑、维拉 帕米、磺酰脲、皮质激素等合用，可使其帕米、磺酰脲、皮质激素等合用，可使其 半衰期缩短，药效明显减弱半衰期缩短，药效明显减弱 加速自身代谢加速自身代谢 对人型、牛型等各型结核分枝杆菌具高度抑菌作用； 对大多数耐异烟肼、链霉素的结核分枝杆菌仍有效； 耐药性产生缓慢，与其它药物间无交叉耐药性。 乙胺丁醇乙胺丁醇 ethambutolethambutol 抗菌作用 抑制分枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶， 抑制了细 菌细胞壁的合成； 破坏了细菌细胞壁的屏障功能，增强亲脂性药物如利 福平的作用。 机制 与异烟肼或利福平合用治疗各型结核病。与异烟肼或利福平合用治疗各型结核病。 视神经炎视神经炎 视力下降，视野缩小，红绿色盲，视力下降，视野缩小，红绿色盲， 具有剂量依赖性及可逆性改变的特点，及时停具有剂量依赖性及可逆性改变的特点，及时停 药后可恢复。药后可恢复。 胃肠道反应胃肠道反应 高尿酸血症高尿酸血症 不良反应不良反应 应用应用 第一个第一个用于临床的抗结核药；用于临床的抗结核药； 极性高，穿透力差，作用弱极性高，穿透力差，作用弱； 单用易耐药，耳毒性发生率高单用易耐药，耳毒性发生率高， 常与其它药合用治疗常与其它药合用治疗重症结核病重症结核病，如，如播散播散 性结核性结核或或结核性脑膜炎结核性脑膜炎。 链霉素链霉素 streptomycinstreptomycin 酸性环境中对缓慢繁殖菌具抑菌作用 被巨噬 细胞或单核细胞摄取后，在细胞内的酸性环境 中被吡嗪酰胺酶代谢为活性形式为吡嗪酸 单用细菌易耐药，但与其他抗结核药无交叉耐 药性。 为结核病多种药物短期联合治疗的重要药物。 可引起肝损害和痛风。 吡嗪酰胺吡嗪酰胺 pyrazinamidepyrazinamide 二、其他抗结核药 叶酸合成抑制剂叶酸合成抑制剂 抗结核作用弱，单用无意义，但细菌不易耐药抗结核作用弱，单用无意义，但细菌不易耐药 ，合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。，合用时延缓细菌对其它药物的耐药性。 在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄，在肝内乙酰化，代谢物由肾排泄， 常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病，常与异烟肼、链霉素等合用治疗各种结核病， 增强疗效，延缓耐药性。增强疗效，延缓耐药性。 常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成常见消化道反应，大剂量抑制凝血酶原生成 对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（PASPAS） 三、抗结核病药的应用原则三、抗结核病药的应用原则 1. 1. 早期用药早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药早期病灶部位血液循环无明显障碍，有利于药 物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖物渗入病灶内，达到高浓度；且细菌处于繁殖 期，对药物敏感。期，对药物敏感。 2. 2. 联合用药联合用药 提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐 药性发生。药性发生。 3. 3. 足量、规律和全程用药足量、规律和全程用药 结核病为慢性病，需长期治疗。结核病为慢性病，需长期治疗。 - - 标准标准6 6个月方案个月方案 适于单纯性肺结核的初治适于单纯性肺结核的初治 - - 强化期强化期2 2个月个月 使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗 - - 继续期继续期4 4个月个月 使用异烟肼、利福平治疗使用异烟肼、利福平治疗 另外，并根据病人情况选用适当联合用药和用药时间。另外，并根据病人情况选用适当联合用药和用药时间。 第二节 抗麻风病药 麻风病麻风病是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性是由麻风分枝杆菌印起的慢性传染性 疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。 中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。 抗麻风病药抗麻风病药 氨苯砜、利福平和氯法齐明氨苯砜、利福平和氯法齐明等。等。 多采用多种药物合并治疗，以减少耐药性的多采用多种药物合并治疗，以减少耐药性的 发展和缩短疗程。发展和缩短疗程。 氨苯砜（氨苯砜（DDSDDS） 口服吸收完全，病变部位高浓度 作用强，疗效可靠，是治疗麻风病的首选药。 抗菌机制与磺胺药相似，抑制二氢喋酸合成酶 ，阻止敏感菌利用对氨苯甲酸合成叶酸。 对麻风杆菌有较强的直接抑制作用，用于各型 麻风病的治疗。 丙磺舒减少本药从肾小管分泌，利福平则促进 其代谢。 不良反应 氨苯砜综合症：氨苯砜综合症：麻疹样或猩红热样皮疹，严重麻疹样或猩红热样皮疹，严重 者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋者出现高热，剥脱性皮炎、肝坏死性黄疸、淋 巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药巴结肿大、蛋白尿等，应立即停药 溶血、紫绀和高铁血红蛋白症溶血、紫绀和高铁血红蛋白症，G-6-PDG-6-PD缺乏者缺乏者 尤易发生。尤易发生。 其它其它：胃肠症状、头痛、失眠、中毒性精神病：胃肠症状、头痛、失眠、中毒性精神病 及过敏反应。及过敏反应。 其他药物 利福平利福平 对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药菌株对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药