小儿呼吸道感染病原学与

小儿呼吸道感染病原学与 抗生素的合理应用 1 呼吸道感染与抗生素 l呼吸道感染是最常见的疾病 l目前对呼吸道感染的抗生素治疗仍停留于经 验性使用 l合理应用抗生素有赖于对呼吸道感染病因学 知识、耐药性资料及抗生素基础知识的掌握 2 主要内容 l儿童RI病原谱 l儿童RI病原学诊断 l抗生素的合理应用 3 ARI的常见病原 l细菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、流 感嗜血杆菌、葡萄球菌等 l病毒： RSV、流感、副流感、腺病毒、 鼻病毒等 l非典型菌：支原体、衣原体、军团菌 l其它：真菌 4 ARI病原学 l感染部位 l感染来源 l宿主因素(年龄、免疫状态） l季节 l地区差异 5 RI病原与感染部位 l急性鼻咽炎 90%以上由病毒引起， 少数病例可由细菌、支原体引起。病毒感 染者如病程超过35天大多合并细菌感染。 l急性咽炎 细菌或病毒、支原体。 咽结膜热-腺病毒；链球菌咽炎；咽后 壁脓肿 以金黄色葡萄球菌和链球菌为主。 6 RI病原与感染部位 l急性鼻窦炎 主要由流感杆菌和肺炎球菌引 起，其它病原包括葡萄球菌、厌氧菌等。 l急性中耳炎 主要病原为肺炎球菌、流感杆 菌和卡他莫拉氏菌。 l急性会厌炎 以流感杆菌引起者最多见，其 次为肺炎球菌、链球菌和葡萄球菌。 l急性喉炎 可由细菌和病毒感染引起，但后 者常伴有细菌继发感染。 7 RI病原与感染部位 -支气管炎 l初始病原以病毒为主(RSV,流感、副流感、 腺病毒、鼻病毒等） l有基础疾病（免疫缺陷、营养缺乏、BPD、 不动纤毛综合征、胃食道反流伴反复吸入） ，小婴儿，病程7d，细菌病原可能性大增 加； l百日咳杆菌(尤其是7岁岁者) l非典型微生物 8 RI病原与感染部位 -毛细支气管炎 l90%病原为病毒，RSV首位； l非典型微生物(肺炎支原体、衣原体)引 起； l细菌不是主要病原; l混合感染可能性存在。 9 RI病原与感染部位 -肺炎 l细菌与病毒是主要病原 l四大主要细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、 金黄色葡萄球菌、卡它莫拉氏菌 l病毒病原(RSV,流感、副流感、腺病毒、鼻病毒 等）依然重要，尤其在婴幼儿和肺炎初始阶段 l非典型病原体：肺炎支原体、沙眼衣原体、肺 炎衣原体、嗜肺军团菌。 10 RI病原与患儿年龄 出生-20天4月-4岁 B群链球菌RSV、IFV、PIV等 革兰阴性肠杆菌肺炎链球菌 巨细胞病毒 流感嗜血杆菌 单核李斯特肺炎支原体 3周-3月结核分支杆菌 沙眼衣原体5岁-15岁 呼吸道合胞病毒肺炎支原体 肺炎链球菌肺炎衣原体 Bordetella pertussis肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌结核分支杆菌 N Engl J Med, 2002,346:429 11 RI病原与患儿年龄 l肺炎链球菌是各年龄期CAP主要病原，而伴随 其始终的是各种呼吸道病毒。 l流感嗜血杆菌（主要是b型）肺炎有年龄分布 特征，好发于3个月至5岁组； l肠杆菌、CT主要发生在3个月以内的小婴儿； lMP、CP作为肺炎病原的重要性随年龄而增加 ，多见于5岁以上。 12 RI病原与免疫功能 免疫缺损患儿易感染卡氏肺囊 虫、CMV、RSV、军团菌、金 葡菌、非典型分枝杆菌等。 13 RI病原与感染来源 -医院获得性肺炎（HAP） 除肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA 、MP外，尤其应注意革兰氏阴性杆菌 、MRSA、MRSE、厌氧菌、真菌、疱 疹类病毒（单纯疱疹、水痘带状疱疹 、CMV）、卡氏肺囊虫、嗜肺军团菌 等 14 汪天林，陈志敏，等。中华流行病学杂志，2005；26：588 RI病原与季节 -RSV感染的季节性差异 15 RI病原与地区差异 -小儿CAP病原的地区差异 l发达国家与地区以病毒为主 l发展中国家与地区以细菌感染为主 ？ 16 RI病原与地区差异 -小儿CAP病原的地区差异 1999-2000年，154名住院下呼吸道感染儿 童，年龄2月17岁，病原检出率79% n 细菌 60% n 病毒 45% n 肺炎支原体 14% n 肺炎衣原体 9% MichelowMichelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707. IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707. 17 主要内容 l儿童RI病原谱 l儿童细菌性RI病原学诊断 流行病学资料 临床特点 实验室检查 l抗生素的合理应用 18 RI病原学判断 流行病学资料-年龄因素 l肺炎链球菌是各年龄期CAP主要病原，而伴随 其始终的是各种呼吸道病毒。 l流感嗜血杆菌（主要是b型）肺炎有年龄分布 特征，好发于3个月至5岁组； l肠杆菌、CT主要发生在3个月以内的小婴儿； lMP、CP作为肺炎病原的重要性随年龄而增加 ，多见于5岁以上。 19 RI病原学判断 临床特点 l没有一项临床指标可肯定细菌或病毒感染 l病程越长、年龄越小，细菌感染或继发细 菌感染的可能性越大 l不同病原引起的呼吸道感染具有各自的一 些特点 20 RI病原学诊断 -非特异性实验室检查 l非特异性诊断指标对判断细菌或支原体可能 有一定的参考价值 l如血白细胞总数和分类计数 lCRP、PCT、AKP、NBT lCGA 21 RI病原学诊断 -病原特异性检测 l病毒、支原体感染的诊断相对较容易 l细菌性肺炎的确诊较为困难 22 病毒病原学：确诊 标本 方法 NPA或痰 病毒分离 血 双份血清抗体测定 (IgG 滴度升高4倍以上) NPA: 鼻咽吸出物（脱落细胞） 23 病毒病原学：快速诊断 标本 方法 NPA 或痰 病毒抗原检测 (ELISA,CIE, COA,LA,RIA) 病毒核酸测定 (PCR,RT-PCR, Gene probe) 血 血特异IgM (IgM capture, IFA) 24 肺炎支原体：确诊 标本 方法 NPS或痰 支原体分离 血 双份血清抗体测定 (IgG 滴度升高4倍以上) NPS: 鼻咽分泌物 25 肺炎支原体：快速诊断 标本 方法 NPS 或痰 支原体抗原检测 (ELISA,CIE, COA,LA,RIA) 支原体核酸测定 (PCR, Gene probe) 血 血特异IgM (IgM capture, IFA) 26 细菌性肺炎的诊断 l细菌性肺炎的诊断困难，主要是取材问题； l肺穿刺培养是诊断细菌性肺炎的金标准，但 患儿和医生均不易接受。 l咽拭子意义不大； l痰取材困难，且易受咽部细菌污染 27 鼻咽分泌物细菌培养 l北京地区156名学龄前儿童鼻咽分泌物细菌培 养 l培养阳性率100 l肺炎球菌35.9 l副流感嗜血杆菌24.4 l金黄色葡萄球菌17.3 l流感嗜血杆菌12.8 中华儿科杂志1999； 37(8):502 28 细菌性肺炎的诊断痰培养 l接种前细胞学筛选：直接涂片光镜检查每低倍 视野鳞状上皮细胞25个，或 鳞状上皮细胞：白细胞=107cfu/ml，如=105cfu/ml（半定量培养+） lBALF标本=104cfu/ml（半定量培养+） l防污染毛刷样本（PSB）或防污染BAL标本 =103cfu/ml（半定量培养+） 30 培养结果诊断意义: 有意义 l合格痰标本培养优势菌中度以上生长（=+） ； l合格痰标本培养少量生长，但与涂片镜检结果 一致（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉 菌）； l入院3 天内多次培养到相同细菌。 31 培养结果诊断意义: 无意义 l痰培养有上呼吸道正常菌群的细菌（草绿色 链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类 白喉杆菌等）； l痰培养为多种病原菌少量生长（40mg/L） 、PCT升高 提示细菌 临床特征：胸痛、咯黄痰、肺湿罗音多、X线实变或 胸腔积液高度怀疑细菌，喘憋以病毒居多。 Current Opinion in Pediatrics, 2003,15:121 41 混合感染并不少见 l混合感染 婴幼儿混合感染多为病毒细菌 年长儿混合感染多为细菌非典型微生物 42 小儿CAP与混合感染 l肺炎链球菌 15/85 ( 17.7%) l流感嗜血杆菌 18/85 ( 21.1%) l肺炎支原体 6/85 ( 7.1%) l肺炎衣原体 3/85 ( 3.5%) l混合感染 22/85 (25.9%) Liu G,et al. Diagn Microbiol Infect Dis, 2005,52(1):7- 14 43 CAP多病原学研究混合感染 1999-2000年，154名住院下呼吸道感染儿 童，年龄2月17岁，病原检出率79% n 细菌 60% n 病毒 45% n 肺炎支原体 14% n 肺炎衣原体 9% n 混合感染 23% MichelowMichelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707. IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707. 44 主要内容 l儿童RI病原谱 l儿童RI病原学诊断 l抗生素的合理应用 45 抗生素合理使用内涵 指征明确 合理选择抗生素 正确的用法（途径、每日使用次数） 合理联合使用 适当疗程 合理换药 46 抗生素合理使用1: -指征明确 临床与实验室感染证据（细菌/支原体/衣 原体/立克次体/真菌等） 预防用药仅用于外科围手术期及符合预 防用药指征的非手术病人 47 抗生素合理使用1: -指征明确 预防用药指征： 上呼吸道感染-病毒感染疑有继发细菌 感染者；年龄60岁；周围血象 WBC 10109/L，N 80% 昏迷体温38度；周围血象WBC 12109/L，N 80%；呼吸道分泌物 明显增多（喉头痰鸣）；多器官功能 衰竭；糖尿病酮症酸中毒；心肺复苏 后。 48 抗生素应用指征 -上呼吸道感染 细菌、支原体、衣原体感染； 病毒感染疑有继发细菌感染者； 年龄60岁； 周围血象WBC 10109/L，N 80% 49 抗生素应用指征 -急性气管支气管炎 l明确为急性细菌性、MP、CT、CP感染者； l伴免疫缺陷或原有呼吸道疾患者； l病毒感染病程=7天，咳嗽明显显加重伴痰量增 多和或脓脓痰增多者； l血WBC升高者。 50 抗生素应用指征 -毛细支气管炎 l病情严重者 l病程=7天 l早产、营养缺乏者 l明确为急性细菌感染者 l伴免疫缺陷或心肺疾患者 51 抗生素应用指征 -CAP 年龄3岁、原有基础的心肺疾患、 重症肺炎、胸片已有明显斑片状阴影 、 病变呈灶性或叶性浸润特征时有应 用抗生素指征 52 抗生素合理使用2：选择依据 分析可能的致病微生物，及其耐药性 掌握药物的抗菌活性、药代动力学与药 效动力学、不良反应等 患儿的生理、病理与免疫状态 53 抗生素选择的依据 机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用 耐 药 吞 噬 作 用 感 染 不 良 反 应 54 抗生素选择依据1：抗菌活性 l青霉素类 l头孢菌素类 l大环内酯类 林可霉素和克林霉素 l 化学合成抗菌药物SMZ-TMP、甲硝唑 l 利福霉素类-利福平、利福霉素等 l 其它 l 氨基糖苷类和氯霉素类、四环素类： 55 青霉素类 l青霉素G l苯氧青霉素（青霉素V） l新型耐酶青霉素（青P12） l新型广谱青霉素，包括氨基青霉素类 （氨苄青霉素、羟氨苄青霉素）和抗假单胞 菌青霉素（羧苄青霉素、替卡西林、哌啦西 林、阿洛西林、美洛西林等） 56 头孢菌素类 l第一代头孢霉素（头孢唑啉、头孢拉 定等） l第二代（头孢呋辛、头孢克罗等） l第三代（头孢噻肟、头孢哌酮、头孢 他啶、头孢三嗪等） l第四代 (头孢匹罗、头孢吡肟） 57 各代头孢菌素的抗菌谱比较 抗Gram(+)菌 抗Gram(-)菌 l一代 + + l二代 + + l三代 + + l四代 + + 58 第一代头孢 抗+菌 抗-菌 耐酶 血浓度 肾毒 l头孢噻吩（I） + + 中 中 低 l头孢噻定（II） + + 不耐 高 明 显 l头孢氨苄（III） +-+ + 耐 低 低 l头孢唑啉（IV） + + 耐 高 低 l头孢拉定（V） +-+ + 耐 高 低 59 第三代头孢 l 抗肠杆菌 抗绿脓 耐酶 排泄 其它 l头孢噻肟 + + 耐 肾 （肝内代谢、出血 l头孢哌酮 + + 不耐 肝胆 倾向，难入CSF ） l头孢曲松 + + 耐 肝胆 （q.d给药,易入 CSF ） l头孢他啶 + + 耐 肾 适用于免疫缺陷 l头孢唑肟、头孢匹胺、头孢地嗪、口服头孢克肟、头孢布烯 60 其它-内酰胺类 l头霉素类 l氧头孢烯类 l碳青霉烯类 l单环-内酰胺类 l-内酰胺酶抑制剂 61 头霉素类 l头孢西丁（Cefoxitin)、头孢美唑 (Cefmetazole)与第二代头孢相似，但对厌氧 菌有良好的抗菌活性；对B内酰胺酶非常稳定 ，对部分ESBL较稳定；较适用于腹部外科、 口腔科、妇产科等。头孢美唑抗菌作用稍强 ，血药浓度稍高。 l头孢替坦(Cefotetan)、头孢拉宗 (Ceftuperazone)应用较少。 62 氧头孢烯类 l氟氧头孢（Flomoxef,氟玛宁)：与三代 头孢相似，对厌氧菌作用强大；耐酶； 血药浓度高；可渗入脑脊液。 l拉氧头孢（Latamoxef,噻吗灵) 63 碳青霉烯类 l 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 Imipenem Meropenem Panipenem l商品名 泰能 美平 克倍宁 lG+ + +-+ +-+ l肠杆菌 + + +- + l绿脓 +-+ + + l厌氧菌 + + + lCNS毒性 + 64 -内酰胺酶抑制剂 l 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 +舒巴坦 +棒酸 +棒酸 +舒巴坦 +他唑巴 坦 l商品名 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 l肠杆菌 + + +-+ + +-+ l绿脓沙雷 - - +-+ + +-+ l不动杆菌 + - - + - l肠球菌 + + + - + l嗜麦芽窄 - - + - - 食单胞菌 l中枢 感染 + - - - +65 大环内酯类 l红霉素 l罗红霉素 l阿奇霉素 l克拉霉素 66 氨基糖苷类抗生素 肾毒性问题 多次给药后药物在肾皮质积聚，达血浓 度 1050倍 指征 不宜作为轻中度感染和门诊一线用药 6岁以下禁用，6岁以上慎用 应作血浓度监测，听力监测 疗程2周 67 氟喹诺酮类抗菌药 对负重关节、长骨软骨发育有不良影响， 可能产生破坏作用 指征 儿科慎用，尤生长发育期儿童，呼吸道 感染时不予推荐 仅用于对本药敏感的细菌感染而又无其 它药物可替代者 剂量 1020mg/kgd，疗程2周 68 抗生素选择的依据 机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用 耐 药 吞 噬 作 用 感 染 不 良 反 应 69 病原清除治疗 化脓性链球菌-青霉素G ，阿莫西林、头孢一 二代， 大环内酯类 肺炎链球菌（青霉素敏感株，MIC0.06g/ml ） 青霉素G、羟氨苄/大剂量青霉素、 第1或 2代头孢 肺炎链球菌（青霉素耐药株，MIC 2g/ml ） 头孢曲松、头孢噻肟/万古霉素 70 病原清除治疗 l流感嗜血杆菌复合内酰胺类/第2或3 代头孢、新大环内酯类； l葡萄球菌苯唑西林、第1或2代头孢/万 古霉素、或联用利福平 71 病原清除治疗 l卡他莫拉氏菌复合内酰胺类/第2或3代头孢 、新大环内酯类； l肠杆菌科-头孢曲松、头孢噻肟或联用丁胺卡 那/复合内酰胺类、氨曲南、泰能、第4代头 孢霉素； l铜绿假单胞菌替卡+棒酸、氧哌+他唑、美 洛西林、复达欣、舒普深、马斯平、氨曲南 、泰能或联用丁卡 72 病原清除治疗 lGBS青霉素G、羟氨苄青霉素/大剂量 青霉素； l厌氧菌青霉素G+克林或灭滴灵，或复 合内酰胺类 l非典型菌、百日咳杆菌大环内酯类、 或利福平 73 经验治疗 急性鼻窦炎（肺炎链球菌、A组溶血性链球菌、流感嗜 血杆菌、厌氧菌）-阿莫西林+克拉维酸(或氨苄西林+舒巴 坦)，SMZco，甲硝唑, 二代头孢菌素、第三代头孢菌素 细菌性支气管炎（流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎支 原体）-琥乙红霉素，阿莫西林，头孢拉定、SMZco，阿 莫西林+克拉维酸，氨苄西林+舒巴坦，头孢克罗 院内感染（革兰阴性杆菌、金葡菌、真菌）-青霉素， 氨苄西林，哌拉西林，大环内酯+第一、二代头孢菌素、第 三代头孢菌素、头孢哌酮+舒巴坦，哌拉西林+三唑巴坦， 碳青霉烯类(去甲)万古霉素、大扶康 74 抗生素选择依据：细菌耐药性 固有耐药（instrinsic resistance ) 天然耐药性，代代相传，由细菌染色体 基因所决定 如：肠道G-菌对青霉素，链球菌属对庆大霉素，绿 脓杆菌对氨苄西林耐药 获得耐药（acquired resistance ) 多由质粒介导，也可由染色体介导，耐药随新抗生 素开发、使用而增加，耐药基因通过传代、转移、传 播、变异形成高度耐药或多重耐药 75 细菌耐药性 抗生素作为抗感染化疗使用后，抗生现象 变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等 改变，目的是为了生存，这就形成了耐药 耐药产生新抗生素研制使用新耐药产 生更新抗生素 76 抗生素选择的依据 机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用 耐 药 吞 噬 作 用 感 染 不 良 反 应 77 抗生素选择依据：患儿情况 l患儿年龄与免疫功能状况 l疾病严重程度 l患儿肝肾功能 78 抗生素合理应用3：正确用法 用药途径 口服肌注静注，尽量减少皮 肤粘膜局部使用抗生素 剂量足够 注意个体差异性（年龄），肝肾 功能 每日用药次数和间隔时间 药代动力学和药 效学（PK/PD)。 79 抗生素合理使用4:联合使用 常用于病原未明的严重感染，混合感 染，耐药菌感染，院内感染，结核病 等 轻中度CAP不主张抗生素联合使用 80 防止抗生素联合的滥用 滥用抗生素联合的后果 l 使耐药菌株增多（抗生素选择性压力 ） l 毒