冠心病降压治疗的新认识

冠心病降压治疗的新认识 Morden Antihypertensive Thearpy in Coronary Heart Disease 罗 俊 成都市第三人民医院 成都市心血管病研究所 “心血管病学进展”杂志社 危险因素 (HT, LDL , DM, etc) ) 动脉硬化 LVH 冠心病 心肌缺血 冠脉血栓 心肌梗死 心律失常 心肌重构 心室扩张 终末期 心脏病 心力衰竭 猝死 心血管病的发展历程 b阻滞剂 CCB ACEI Statin Aspirin 认识1 冠心病患者降压 左旋氨氯地平VS苯磺酸氨氯地平络活喜 ? Scientific American 1990, 98长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋。 科学2002,Vol.54, No.55 手性(Chirality) “倒影”也具有手性特征 手性(Chirality) 手性的应用领域非常广泛，包括物理学、化学和生物学等等。 手性这个命题对于化学、生物学、医学和药学的理论和实践都有重大的意义 手性药物 ? 手性(英文名为chirality，源自希腊文cheir，手或hand)： ? 是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的， 左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系。这种关系在化 学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体” (enantiomer) （源自希腊语“相反的形状”）。 手性药物(Chiral Drugs)： ? 指含有手性因素的化学药物的立体异构体，这些异构体进入体内后 会在药理活性、代谢过程和代谢产物、引起毒副作用等方面产生显著 的差异。 优、劣对映体的比较 药物药理作用作用强度 普萘洛尔阻断作用S比R强100倍 萘普生抗炎作用S比R强35倍 布洛芬抗炎作用S比R强28倍 维拉帕米钙通道阻断作用S比R强10倍 华法林抗凝血作用S比R强5倍 苯磺酸氨氯地平 左旋体 药理活性部分 右旋体 产生副作用的部分吗? 左旋氨氯地平不具抗动脉粥样硬化作用 络活喜:促进NO释放,保护血管内皮功能 左旋氨氯地平:不能有效保护血管内皮功能 苯磺酸左旋氨氯地平苯磺酸左旋氨氯地平络活喜络活喜 左旋氨氯地平左旋氨氯地平右旋氨氯地平右旋氨氯地平 阻断阻断L L型钙离子通道型钙离子通道 不促进内源不促进内源NONO释放释放 阻断阻断L L型钙离子通道型钙离子通道促进内源促进内源NONO释放释放 降压降压 无血管内皮功能保护无血管内皮功能保护 降压降压保护血管内皮功能保护血管内皮功能+ 动脉粥样硬化最早表现：内皮功能受损 白细胞黏附内皮黏附白细胞迁移内皮通透性 评价血管影像技术 Carotid IMTIVUS-PAVQCA-% stenosisCMR Pittel et al.Circulation. 2000;102:1503-1510. -0.02 -0.01 0 0.01 0.02 0.03 0.04 颈 动 脉 IMT 变化(mm) 0.0130.013 0.0330.033 P=0.007P=0.007 络活喜 (n=417) 安慰剂(n=408) 络活喜全面抗动脉粥样硬化，证据一致 PREVENT研究*:络活喜显著延缓颈动脉IMT进展 PREVENT研究是一项多中心，随机双盲安慰剂对照研究，采用B型超声测量IMT,它入选了850例诊断明确的冠心病病人。 该研究结果显示：经过3年治疗，络活喜使颈动脉内膜中层厚度较基线时降低0.013mm， 而安慰剂组患者的颈动脉内膜中层厚度则增加了0.033mm。 络活喜较安慰剂显著延缓颈动脉IMT进展（P=0.007) 。证明络活喜有很强的抗动脉粥样硬化作用. Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 安慰剂安慰剂 (n=49)(n=49) 依那普利依那普利 (n=40)(n=40) 络活喜络活喜 (n=47)(n=47) 粥样斑块体积百分比的改变粥样斑块体积百分比的改变 (%)(%) P=0.02P=0.02 0 0 P 均值患者均值患者N=136N=136 0.40.4 0.80.8 1.21.2 1.61.6 2.02.0 2.42.4 络活喜全面抗动脉粥样硬化，证据一致 NORMALISE研究*:络活喜显著延缓冠状动脉粥样硬化进程 * *随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，采用采用血管内超声血管内超声测量冠状动脉粥样斑块体积测量冠状动脉粥样斑块体积 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 12345 颈动脉IMT的五分位数 每1000例患者 出现心梗或卒中的比率/年 13.6 18.4 22.2 40.9 New England Journal of Medicine, 1999;340:14-22 7.8 IMT：内膜中层厚度 出现心梗或卒中与颈动脉IMT厚度显著相关 络活喜:有效抗动脉粥样硬化 抗氧化及促内源抗氧化及促内源NONO生成生成 抗动脉粥样硬化作用强抗动脉粥样硬化作用强 延缓颈动脉延缓颈动脉IMTIMT进展进展 1. T.H. Hintze et al, Journal of Cardiovasular Pharm., 2002, 39: 208-214 2. Circulation. 2000;102:1503-1510. 络活喜:CAD患者理想的降压药物 1 2 3 4 络活喜络活喜 显著降低心脑血管事件显著降低心脑血管事件证据充分证据充分 络活喜络活喜 有效控制清晨血压有效控制清晨血压证据可靠证据可靠 络活喜络活喜 全面抗动脉粥样硬化全面抗动脉粥样硬化证据一致证据一致 络活喜络活喜 安全，可靠，方便安全，可靠，方便值得信赖值得信赖 5 认识.2 冠心病患者降压目标? 高血压治疗的目的 * 降压治疗的最终目的在于有效保护靶器官， 最大程度的降低心血管终点事件发生率与死 亡率。 * 在治疗高血压的同时，还要合理控制并存临 床情况及所有并发的可逆性危险因素。 * 降低血压只是过程或手段，而非最终目的。 Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187 * 对所有高血压病人而言，血压应至少降至 140/90mmHg，如可耐受应降至更低水平！ * 中青年高血压患者 1g/d 160mmHg,或DBP160mmH则开始用两药 高度冠心病危险130/80是ACEI或ARB或CCB或噻嗪 类利尿剂或联合治疗 如果SBP160mmHg,或DBP160mmH则开始用两药 稳定性心绞痛130/80是-阻滞剂和ACEI或ARB如果阻滞剂禁忌，或出现副作用可替换地尔硫卓或维拉帕米 （如果心动过缓或出现LVD则否） 非ST段抬高MI140/90是如果患者血液流动学稳定， -阻滞剂和ACEI或ARB 针对阻滞剂可以加用DHR CCB（地尔硫卓或维拉帕米则否） 为控制血压可以加用一种噻嗪类利尿剂 如果阻滞剂禁忌，或出现副作用可替换地尔硫卓或维拉帕米（如 果心动过缓或出现LVD则否） ST段抬高MI130/80是如果患者血液流动学稳定， -阻滞剂和ACEI或ARB 针对阻滞剂可以加用DHR CCB（地尔硫卓或维拉帕米则否） 为控制血压可以加用一种噻嗪类利尿剂 如果阻滞剂禁忌，或出现副作用可替换地尔硫卓或维拉帕米 （如果心动过缓或出现LVD则否） 左心室功能不全120/80是ACEI或ARB和阻滞剂和醛 固酮拮抗剂和噻嗪类利尿剂 或者鑻利尿剂和HCTZ/二 硝酸异山梨醇酯（黑人） 针对阻滞剂可以加用DHR CCB（地尔硫卓或维拉帕米则否） 为控制血压可以加用一种噻嗪类利尿剂 维拉帕米，地尔硫卓，可乐定，单硝酸酸酯，阻滞剂禁忌 认识.3 冠心病患者降压使用长效CCB作用更优！ 人体血压的昼夜节律特征 高血压患者，无论患者血压的平均水平如何，夜间 血压下降幅度减小（非杓型）或过多（深杓型）发 生心脑血管事件的危险性显著增加。 根据血压的夜间下降程度分为三类： 1、杓型（Dipper）：夜间血压水平下降10%20%； 2、非杓型（Non-dipper）：夜间血压水平下降不足10%； 3、深杓型（Extreme-dipper）：夜间血压水平下降超过20%； GuoGuo YF,MD YF,MD Hypertension.2006;4:149-154 清晨血压 波动 凌晨高血压的风险 6:000:0012:0018:00 Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322 Marler et al. Stroke 1989;20:473476 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 卒中 (per 2 h) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心肌梗死（ per h） 卒中 (n=1,167) 心梗 (n=2,999) Time of day Ohasama研究结论 不同时段血压升高和不同类型心脑血管死亡危险显著相关 心脑血管死亡均与清晨高血压显著相关 不同时段高血压升高 日间 清晨 夜间 总心脑血管死亡危险 出血性脑卒中死亡危险 脑梗塞死亡危险 缺血性心脏病死亡危险 血压变异性 血压变异增大，靶器官损害危险性增加 血压变异性与靶器官损害的关系独立于血压水平之外 降压药物对血压变异性的影响与其降压作用无关 不同降压药物对血压变异的影响可能不同 Fundam Clin Pharamcol.2004;18:33-38 J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:233-239. 非杓型高血压患者 脑卒中,左室肥厚发生率高 老年高血压非杓型较常见 动态血压是判定血压昼夜节律及降压疗效较好的方法 高血压时间药理学已受到国内外学者的重视 心血管事件的晨峰 清晨觉醒前后： 血儿茶酚胺活性水平 血压、心率 心肌的需氧量 凝血活动、血粘度 心肌的供氧量 纤溶活动 CAD患者心肌缺血的阈值 对不同血压类型高血压患者 采用不同时间服药 是从个体化治疗出发为高危患者提供一种治 疗手段是一种新的值得探讨的治疗模式及方案. 维持或恢复相对健康的血压节律 结合动态血压检测，根据血压的昼夜节律 以及药物的药代动力学特征确定服药时间。 应用真正的长效降压药物，降压作用覆盖 24小时以上。 GuoGuo YF,MD YF,MD Hypertension.2006;4:149-154 有效抑制血压晨峰 服用真正的长效药物，有效抑制血压晨峰 长效钙阻滞剂治疗有足于降低血压变异性 联合应用长效降压药物可能更为显著的减少 血压变异。 降压药物对靶器官损害的保护作用 Diastolic dysfunction? Cognitive dysfunction Dementia LVH Nephroprotection MAU/Proteinuria GRF preserration Arterial thickening/ Atherosclerosis Endothelial dysfunction Arterial stiffening Coronary Calcation Arterial remodelling Atrial size/AF Diuretics Beta-blockers CCB ACEI ARB 认识.4 冠心病患者降压 尽可能提高降压质量！ 2.能维持血压的正常节律（包括24小时血压控 制、夜间血压和晨峰血压控制、白天血压控制 ，减少血压的波动性）。 血压的昼夜节律性与患者靶器官损害及心血管事件危险性密切 相关，夜间血压下降幅度过小（不足10%）或过多（超过20%）时靶 器官损害的危险性均增加。 3.有效抑制血压的“晨峰”现象。 长效在清晨时段有更好的降压作用，能够 更为有效地抑制血压晨峰、进而减少该时段内心血管事 件的危险性。 4.缩小血压变异。 血压变异性增高时靶器官损害发生率显著增高。 研究发现应用长效降压药物（特别是长效）可 能有助于缩小血压变异； 5.有效控制周围动脉压和中心动脉压，并 改善动脉弹性。 与肱动脉血压相比，中心动脉压力与靶器官损害的关系更为密切 。中心动脉压与复合终点事件发生率显著相关。 ASCOT-CAFE研究的发现为解释不同联合降压方案对心血管终 点事件影响的差异提供了重要依据。 ASCOT-CAFE研究发现，以阿替洛尔为基础的联合方案与以氨氯地平为基础的联合 方案对肱动脉血压影响的差异很小，但是对中心动脉收缩压和脉压影响的差异则较大，阿替洛 尔中心动脉收缩压与脉压均显著高于氨氯地平组（分别相差4.3与3.0mmHg）。 6.在降压的同时，不恶化其它参数。 7.关注降压过程，特别是特殊情况的降压。 认识.5 2008高血压治疗研究最新动向 2007年ESC指南的重要认识包括： 高血压患者应早期并更快降压（早期发现及治疗） 更强调降压效果（血压靶目标更低） 更有效降压（综合防治，联合治疗）等， 这也是近年来高血压领域的共识与趋势。 2007年ESH/ESC新版指南 现有证据显示，不仅对DM、CAD和脑血管病患 者，即使治疗前血压低于40/90mmHg，也可以应用 降压药物治疗，将患者的血压控制在更低水平，以 最大限度降低患者心血管事件的发生。 强调联合治疗和早期治疗! 联合降压是达标的关键! 病程不同阶段降压治疗的目的 病程早期 预防疾病进展和逆转靶器官结构损害 病程中晚期 预防心血管临床事件 高血压治疗研究新动向（一） 扩展降压治疗能获益的人群，当前主要聚焦 在血压水平140/90mmHg的心血管高危患者 （心、脑血管病与糖尿病）和80岁以上高龄 高血压患者。 高血压治疗研究新动向（二） 优化降压治疗方案，比较不同降压治 疗方案在长期治疗过程中对血压控制、靶 器官、代谢及终点事件影响的差异。 高血压治疗研究新动向（三） 关注降压治疗阻止病情进展和逆转靶器官 结构损害，尤其对于心房颤动、心力衰竭好糖 尿病发生的影响。 高血压治疗研究新动向（四） 关注中心动脉压（CAP）及其临床应用 许多临床试验证明肱动脉血压与冠心病或卒 中死亡呈对数线性关系；而降压药降低肱动脉 血压，就能有效地减少各种心血管病发生的危险 性。 而肱动脉压不能完全替代CAP的作用,中心 动脉的PP增高是发生心血管危险的最强的预报因 子。 高血压治疗研究新动向（五） 更加关注固定复方制剂 药物之间的差异很可能仅仅是降压作用的差异。对 冠心病患者而言，与其强调降压之外的作用，不如 强化降压、降糖、降脂等多重危险因素的干预。 高血压治疗研究新动向（六） 动态动脉硬化指数(AASI)： 反映动脉硬化程度的风向标? 动态动脉硬化指数(AASI)的产生背景和定义 AASI的正常参考值及影响因素 AASI对心血管疾病危险性的预测价值 主要内容主要内容 背景 1914年，英国学者Mac William等提出，收缩压与舒张压变化的 关系可以反映动脉血管的弹性功能。 主动脉硬化已被证实是原发性高血压、糖尿病、终末期肾衰以及 老年人的总死亡率、心血管死亡率、致死性卒中等的独立预测因子 。 目前测量动脉硬化需要专用的昂贵设备，在临床工作中难以普及 。 动态动脉硬化指数（Ambulatory Arterial Stiffness Index，AASI ）是一种通过24小时动态动脉血压监测而获得的间接测量动脉硬化 的参数，最近引起学术界的广泛关注。 Hypertension 2006;47;327-328 Hypertension. 2007;49:986-991 Hypertension 2006;47;359-364 AASI与动脉反射波增压指数密切相关 外周反射波增压指数 0.51.01.52.02.5 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 r=0.48；P0.0001 中心反射波增压指数 AASI 0.00.40.81.21.6 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 r=0.50；P0.0001 AASI Hypertension 2006;47;359-364 n=348（自然人群样本） 主要内容 动态动脉硬化指数(AASI)的产生背景和定义 AASI的正常参考值及影响因素 AASI对心血管疾病危险性的预测价值 AASI的正常参考值 Hypertension 2006;47;359-364 中国人比利时和爱尔兰人 血压正常者,n=234 高血压患者,n=114 + 血压正常者,n=1617 高血压患者,n=347+ -0.20.00.20.40.60.81.0 -0.20.00.20.40.60.81.0-0.4 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + A B AASI AASI 累积分布(%) 累积分布(%) 9595 0.550.57 Hypertension 2006;47;359-364 20 406080 70 80110130 140 150160170 60 708090 男性(n=159) 女性(n=189) 年龄（岁） 身高(cm) 平均动脉压(mm Hg) 24小时心率(bpm) 0.7 0.5 0.3 0.1 0.7 0.5 0.3 0.1 0.7 0.5 0.3 0.1 0.7 0.5 0.3 0.1 AASI AASI 年龄、身高、平均动脉压及24小时心率对AASI的影响 AASI随着年龄及平均动脉压的升高而上升，随着身高的增加而下降，与24小时的平均心率无关 主要内容 动态动脉硬化指数(AASI)的产生背景和定义 AASI的正常参考值及影响因素 AASI对心血管疾病危险性的预测价值 0.00.20.40.60.81.0 30 40 50 60 70 80 90 LVMI,g/m2 AASI 20 10 0 0.0 0.20.40.60.81.0 LogACR AASI a) 0.0 0.20.40.60.81.0 AASI b) 100 C） -1.5 -1.0 -0.5 -0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 r=0.223,p=0.0028r=0.196,p=0.0159 r=0.133,p=0.0860 颈动脉IMT，mm 188名高血压患者的AASI与 a)尿白蛋白排泄（Log ACR） b)颈动脉内膜-中层厚度（颈动脉IMT ） c)左室心肌质量指数（LVMI） 的相关性。 Hypertension 2006;48;397-403 微量白蛋白尿颈动脉异常左心室肥厚 AASI P=0.0291P=0.0289P=0.0112 早期靶器官损害患者的AASI值明显升高 Hypertension 2006;48;397-403 AASI与靶器官损害的关系 Hypertension 2006;48;397-403 TOD0：无靶器官损害； TOD1：出现LVH、颈动脉 异常或者微量白蛋 白尿之一； TOD2：出现LVH异常、颈 动脉异常或者微量 白蛋白尿中任何 两种靶器官损害； TOD3：出现以上3种靶器 官损害 患者的AASI越高，靶器官损害的数量越多，呈线性递增 。 观察AASI临床预测价值的临床试验 都柏林心血管研究 入选人群:11291例(平均年龄:54.6岁;女性:5965例), 基线时未使用抗高血压治疗。 通过动态动脉血压监测计算AASI平均随访5.3年 终点情况：共948例死亡，其中566例发生心血管死亡（包括心脏性死 亡、致死性卒中及其它心血管死亡），其中151例因卒中而死亡，358 例因心脏疾病（包括心梗、冠心病、心衰及猝死）而死亡。 Hypertension 2006;47;365-370 0.10.3 0.50.7 4 6 8 10 12 14 4050 607080 48 94 127 202 95 4 8 12 16 20 246 123 73 69 55 AASI(单位) 脉搏压(mm Hg) 每千人年的死亡数 性别和年龄标准化后的心血管死亡率随着 AASI和脉搏压(PP)的升高而增加 Hypertension 2006;47;365-370 AASI和脉搏压(PP)相关的相对死亡风险比, AASI预测致死性卒中更好，PP预测心脏性死亡的更好 死亡原因AASI（单位) RHR(95%CI) 24小时PP（mmHg） RHR(95%CI) 心血管死亡(n=566） 未校正1.59（1.47-1.71）1.66（1.58-1.74） 校正后1.14（1.04-1.24）1.19（1.09-1.30） 卒中死亡（n=151） 未校正1.71（1.47-1.97）1.68（1.52-1.84） 校正后1.23（1.04-1.45）1.12（0.94-1.32） 心脏性死亡（n=358） 未校正1.57（1.42-1.73）1.66（1.56-1.77） 校正后1.11（0.99-1.24）1.22（1.10-1.37） RHR(95CI）指AASI或PP每增加1个SD相关的相对风险比（95CI） 校正：对性别、年龄、平均动脉压、体重指数、吸烟、糖尿病及心血管疾 病病史进行校正 字体颜色表示： P0.001; P0.01; P0.05 Hypertension 2006;47;365-370 在血压正常和高血压的人群中，AASI和PP相关的校正相对心血管死亡风险比 二分分析发现：AASI值升高可以预测血压正常或者高血压人群的心血管和卒 中风险，而PP升高则仅能预测高血压患者的心脏性死亡风险 亚组/死亡原因 （死亡例数） 二分AASI(0,1) RHR(95%CI) 二分24小时PP(0,1) RHR(95%CI) 血压正常人群(n=2757） 心血管死亡(n=101)2.06（1.17-3.61）1.46（0.87-2.45） 卒中死亡(n=26)5.60（2.41-13.0）1.21（0.46-3.16） 心脏性死亡(n=65)1.31（0.55-3.08）1.49（0.76-2.92） 高血压患者*(n=8534) 心血管死亡(n=465)1.47（1.11-1.95）1.19（0.95-1.50） 卒中死亡(n=125)1.81（1.08-3.02）0.96（0.62-1.48） 心脏性死亡(n=293)1.31（0.91-1.88）1.40（1.04-1.89） RHR(95CI）指对血压正常参考人群的个体资料基于预测区间95上限的异常AASI或PP相关的相对风险比（ 95CI）。 对性别、年龄、平均动脉压、体重指数、吸烟、糖尿病及心血管疾病病史进行了校正 字体颜色表示： P0.001; P0.01; P0.05 *高血压定义为日间动态血压收缩压135mmHg或者舒张压85mmHg Hypertension 2006;47;365-370 根据QKD、AASI和PP/MBP斜率不同分组的心血管事件相对风险 P值RR95%CI低限95CI高限 未校正 QKD100-600.00 1 T2 v T36.21.820.8 T1 v T313.34.643.1 AASI0.00 1 T2 v T121.04.2 T3 v T14.72.39.5 对年龄校正 QKD100-600.00 1 T2 v T34.61.315.7 T1 v T36.9223 AASI0.01 T2 v T11.50.73.3 T3 v T12.81.35.8 对年龄和24小时PP 校正 0.04 QKD100-60 T2 v T34.61.315.7 T1 v T34.71.416 AASINS 对年龄和24小时PP进行 校正后，只有QKD100-