二卤海因参与的绿色卤代反应及其应用邹新琢华东师范大学化学系课件

n 邹新琢 ，华东师大化学系教授。 主要研究领域和兴趣： （1）医、农药等功能有机化合物的 分子设计和合成（其代表论文如下）； （2） 有机卤代物的绿色合成,酶催 化下的手性合成等（其代表论文如下） ； （3） 有机合成项目产业化的中前 期研究: 目前已有10余项项目已实现产 业化或正在产业化中。 二卤海因参与的绿色卤代反应 及其应用 邹新琢 华东师范大学化学系 2014年3月6日 1. 前言 1.1 有机卤代物和卤代反应的重要性 重要的医、农药和液晶等功能化合物 重要的有机合成中间体： 除C-F键外，碳卤键键能相对较低，易转化 为 1.2 卤代反应的问题 卤代试剂问题：氯气，液溴，氟化氢 卤代方法问题:严重的污染源 选择性问题：单卤代与多卤代、区域性选择、 不对称选择 1.3 研究进展 安全、廉价的常用商品水处理剂: 通用的卤代试剂? 简便的方法(绿色)? 选择性问题? 二溴海因（DBDMH）二氯海因（DCDMH ） 探索新的卤代试剂和卤代方法是绿色化学近年来的一 个重要分支,如: 以Pd,Au,Cu等作为催化剂，通过活化碳氢键的方法，在缓和的 条件下实现芳香族化合物的卤代反应等. 二卤海因为卤代试剂的绿色卤代反应: 2. 二氯海因参与的绿色氯代反应 2.1 DCDMH/p-TsOH条件下苯乙酮的-氯代反应 13 Z. Xu, D. Zhang and X. Zou, Synth. Commun., 2006, 36, 255. 2.2 DCDMH/硅胶条件下苯乙酮的-氯代反应 14 Z. Chen, B. Zhou, H. Cai, W. Zhu, X. Zou, Green Chemistry, 2009, 11, 275-278. 2.3 DCDMH/低共熔物条件下苯乙酮的, -二氯代反应 低共熔溶剂（DES）也称低共熔物，是一类近年来受到关注的绿色反应介 质。和含氟离子液体相比，低共熔物价格低廉、制备简单、毒性低，具有 一定的工业应用前景。氯化胆碱:对甲苯磺酸=1:1配制成的低共熔物溶剂 低共熔物简介: 低共熔物的制备和筛选 对甲苯磺酸与四级铵盐 混合熔融物的凝固温度 Entry四级铵盐4:1（）2:1（）1:1（）1:2（）1:4（） 1四甲基氯化铵100100100100100 2四丁基氯化铵40443034202428325054 3氯化胆碱38402024101430355256 4四甲基溴化铵100100100100100 5四丁基溴化铵75803540182040447074 注：表格中的摩尔比例为n（对甲苯磺酸）:n（四级铵盐）。 羰基化合物与二氯海因在低共熔物中的二氯代反应 Entry产物分离收率（%）熔点（） 15a95oil 25b945658 35c965961 45d945254 55f86oil 65g895051 75h93138140 85i94oil 95j92oil 105k92oil 115l885051 一套解决a位氯代选择性问题的绿色化学方案 一氯代方法与二氯代方法互为补充，形成了一套可解决a位氯代选择性问 题的绿色化学方案。 Z. Chen, B.Zhou, H. Cai, W. Zhu and X. Zou, Green Chem. 11 (2009) 275278. 2.4 羰基化合物与二氯海因反应的机理 羰基化合物与二氯海因反应的机理 对于低共熔物的二氯代反应而言，OCl结构可能同样起到了重要的作用。 在四丁基溴化铵和对甲苯磺酸组成的低共熔物中进行的溴代反应活性要 低得多，这或许可以说明前者的羟基对于卤代反应的促进作用。 二氯海因参与的绿色氯代反应(小结) 18 陈梓湛, 华东师范大学博士论文, 2010. 3. 二溴海因参与的绿色溴代反应 3.1 DBDMH/p-TsOH条件下苯乙酮的-溴代反应 15高国锐锐, 管细细霞, 邹邹新琢, 有机化学, 2007, 27, 109. 3.2 DBDMH/p-TsOH条件下脂肪酮和1,3-二羰基化合 物的-溴代反应 3.3 DBDMH/硅胶条件下苯乙酮的-溴代反应 3.4 二溴海因在噁醚唑合成中的应用 化合物11是合成噁醚唑的重要中间体。 噁醚唑是一种重要的三氮唑类抗菌剂。 具有广谱、内吸等优点。 化合物10可能发生溴代反应的位置 二溴海因在噁醚唑合成中的应用 在低共熔物中，经过条件优化，可以97%的产率直接分离得到化合物11。 选用两种溴代反应进行实验： 经过条件优化，可以86%的产率分离得到化合物11。 二溴海因在噁醚唑合成中的应用 3.4 二溴海因在Hydroxyotobain衍生物 合成中的应用 3.4 二溴海因在Hydroxyotobain衍生物 合成中的应用 4. 二卤海因参与的绿色亲核氟代反应 4.1 研究背景 1）近年来，含氟有机物因其特殊的生理活性和功能引起了人们的广泛关注。 -氟代苯乙酮类化合物是一类值得关注的含氟化合物。 因其结构特点，-氟代苯乙酮类化合物可被用作含氟合成砌块。 4.1 研究背景 2）一般认为：按照机理，制备含氟化合物的氟化反应可分为两类。 3）亲电氟化与NF试剂 单质氟氟化有机物的机理被认为是亲电氟化。 近年来，由单质氟制备而来的NF亲电试剂受到人们的重视，NF试剂有操作方便、 选择性好等优点。 4.1 研究背景 4）亲核氟化与含氟盐 金属氟化盐（如：KF） 四级铵盐（如：TBAF） 5） 亲核氟化： 相对于单质氟，亲核氟化 相对于NF试剂，亲核氟化 亲核氟化试剂 典型代表 试剂毒性小 操作安全简单 成本低廉 操作简单 研究背景 6）Hoff等人对-氟代苯乙酮类化合物的合成进行了研究。 以TBAFHF为亲核氟源，通过-溴代苯乙酮类化合物，可以制 备-氟代苯乙酮类化合物，产率为2051%。 E. Fuglseth, T. H. K. Thvedt, et. al, Tetrahedron, 2008, 64, 7318. 苯乙酮类化合物在低共熔物中的一锅法位氟代反应 25 Z.Chen, W.Zhu, Z. Zheng, X.Zou, Journal of Fluorine Chemistry, 2010, 131, 340. 苯乙酮类化合物在低共熔物中的一锅法位氟代反应 Entry底物产物 分离收率（% ） 12a14a60 (72) 22b14b80 (66) 32m14m33 (38) 42e14e45 (50) 52f14f50 (50) 62g14g60 (60) 72h14h32 (35) 82i14i35 (40) 92j14j75 (62) 102k14k50 (55) 112l14l40 (46) 注：当底物与DCDMH的比例为2:1.1时，分离收率标注于括号外。 当底物与DCDMH的比例为2:1.3时，分离收率标注于括号内。 5. 二卤海因参与的“一步法”合成 a-卤代 苯乙酮缩二甲醇类化合物反应 5.1 研究背景 a-卤代缩酮：羰基以缩酮的形式被保护的a-卤代酮，其a- 位更易于官能团转化，在有机合成中具有广泛的用途， 为重要的合成中间体。 缩酮类香料：近年快速发展的一类新型香料，因优于母体 化合物的香气，且香气温和、留香持久，受到香料界 的青睐。 研究开发其简单和高效的合成方法是有益的。 5.2 合成 a-卤代苯乙酮缩二甲醇类化合物的通常 方法 (1) 先将酮进酮进 行卤卤代， (2) 缩缩合反应应，平衡反应应，通常偏向酮酮一侧侧，一般需各种酸 作为为催化剂剂，加入脱水剂剂以推动动平衡向缩酮缩酮 一侧侧偏移。 反应应直接高收率获获得缩酮类缩酮类 化合物通常较较困难难。如， 制备缩二甲醇或者缩二乙醇类化合物往往需要在体系中 加入原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯等特殊试剂。 5.3“一步法”合成 a-氯代苯乙酮缩二甲醇 类化合物 反应应条件筛选筛选 ： 1)反应条件：对硝基苯乙酮（10mmol）,二氯海因（20mmol）, 无水甲醇35ml, 上述 催化剂（10mmol）; 2)转化率通过核磁来确定的; 3）未转化成为缩二甲醇的部分为 a-氯代对硝基苯乙酮。 4A分子筛的用量对形成a-氯代对溴苯乙酮缩二甲醇的影响 1) 反应条件：对溴苯乙酮（10mmol），二氯海因（20mmol），35ml无 水甲醇，六氢吡啶（10mmol）,分子筛，加热回流12h。（2）4A分子筛 都事先在马弗炉当中烘干活化4h,温度设定为400。 (3)转化率都是通 过粗产物的核磁来确定的。（4）未转化成为缩二甲醇的部分为a-氯代对 溴苯乙酮。 六氢吡啶的量对形成a-氯代对溴苯乙酮缩二甲醇的影响 1) 反应条件：对溴苯乙酮（10mmol），二氯海因（20mmol），35ml无 水甲醇，六氢吡啶,分子筛15g，加热回流12h。 (2)转化率都是通过粗产 物的核磁来确定的。（3）未转化成为缩二甲醇的部分为a-氯代对溴苯乙 酮。 5.3“一步法”合成 a-氯代苯乙酮缩二甲醇 类化合物 5.4“一步法”合成 a-溴代苯乙酮缩二甲醇类化合 物 EntrysubstrateproductConversion(%)Isolated yield(%) 12a16a10093 22b16b9892 32c16c8070 42d16d7062 52e16e7768 62f16f8679 72g16g8984 82h16h8984 92i16i50b38 102j16jTrace Zhou, B.; Chen, Z.;Zheng, B.; Han B.; Zou, X., Synth. Commun., 2012, 42, 1445. 6. 二溴海因对苄醇的选择性氧化反应 6.1 研究背景 Li, Z.; Zhu, W.;Bao, J.; Zou, X., Synth. Commun., DOI:10.1080/ 00397911. 2013856447. n李焰，黄锦霞，田娟，马兴泉，余广鳌，湖北大学学报（自然科学版），2002, 24(2), 152. 因此，我们推测： 6.1 研究背景 6.2 二溴海因将苄醇的氧化为苯甲酸甲酯的反应 二溴海因用量对反应的影响: aAll reaction were run with benzyl alcohol using DBDMH in methanol. bGC yield EntrySubstrateProductYield(%)b aSubstrate (5 mmol), methanol (30 ml), DBDMH (20 mmol) stirred at room temperature for 12h. bGC yield. creflux. 6.3 二溴海因将苄醇的氧化为苯甲醛的反应 反应条件的优化: aAll reaction were run with benzyl alcohol using DBDMH. bGC yield. cNot detected by GC EntrySubstrateProductYield(%)b aSubstrate (1 mmol), dichloromethane (20 ml), DBDMH (1 mmol) stirred at room temperature for 0.5h. bGC yield. . 6. 二溴海因对苄醇的选择性氧化反应 Li, Z.; Zhu, W.;Bao, J.; Zou, X., Synth. Commun., DOI:10.1080/ 00397911. 2013856447. 本部分研究通过简单的反应溶剂的变换，有效地调控了二溴海 因的氧化性，实现了苄醇的选择性氧化。反应试剂安全、廉价， 反应条件温和，操作