恶性胶质瘤术后综合治疗精要课件

河南省肿瘤放射治疗中心 王建华 中枢神经系统恶性胶质瘤术后 综合治疗 河南省肿瘤医院 胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性 颅内肿瘤，WHO将胶质瘤分为-级，级为恶性胶 质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。 近30年，原发恶性胶质瘤发生率逐年递增，年增长率约为 1.2%，老年人群尤为明显。美国脑胶质瘤注册中心统计每年 新发病例超过14000。 胶质瘤的发生是机体内部遗传因素和外部因素相互作用的 结果，具体发病机制尚不明了。 胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高及神经功能缺失的症 状和体征 诊断主要依靠MRI和CT影像学 通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断 恶性胶质瘤的治疗采取以手术治疗为主，结合放射治疗和 化疗等疗法的综合治疗 手术可以缓解临床症状，延长生存期并获得足够标本用以 明确病例诊断和分子学水平研究 放疗可以杀灭或抑制残余肿瘤细胞，延长生存。 1 常规分割 X 线外照射 2 靶区的确定 3 替莫唑胺的临床应用 4 假性进展 前 言 l恶性胶质瘤术后放疗对生存有益 l3D-CRT或IMRT可保护正常脑组织，但其推 高放疗剂量的效果在临床上尚未肯定 l放疗和化疗的联合已成为恶性胶质瘤的治疗 趋势 1.Laperriere N, et al. Radiother Oncol. 2002;64:259-73. 河南省肿瘤医院 Walker et al. J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43 总生存期（月） A组: 手术+最佳支持治疗； B组: 手术+BCNU； C组: 手术+放疗； D组: 手术+BCNU+放疗 术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期 总生存曲线 中位总生存期： A组=3.2个月 B组=4.3个月 C组=8.1个月 D组=8.0个月 ABCD 总生存率（%） 河南省肿瘤医院 术后放疗显著延长恶性胶质瘤患者生存 作者N随机分组中位生存期（周）P Andersen Acta Radiol Oncol Radiat Phys Biol 1978 108 支持疗法 RT 15 23 0.005 Survival at 6mos Walker J Neurosurg 1978 135 支持疗法 RT 14 36 0.001 Walker N Engl J Med 1980 229 CT RT 31 370.003 Kristiansen Cancer 1981 118 支持疗法 RT +/- CT 23 47 0.05 Sandberg- wollheim 1991 171 CT RT + CT 42 620.028 河南省肿瘤医院 一、常规分割的 X 线外照射 河南省肿瘤医院 常规分割X线外照射 l术后2-4周内尽快开始放疗 l常规分割: 1.8-2.0Gy/次，5次/周; 6-10MV电子直线 加速器 X线外照射 l标准剂量: 60Gy/30-33次 lSRS：(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选治疗方 式 河南省肿瘤医院 手术至放疗的间隔 （周） 中位生存期 （周） 生存时间损失 （周） 2580 4544 6499 84711 104414 Irwin C, wt al. J Neurooncol. 2007 Dec;85(3):339-43. 术后放疗的延迟时间越长，患者生存期越短 术后尽早放疗 有效提高疗效 河南省肿瘤医院 标准放疗剂量：60Gy，分割30-33次 Chris Irwin，J Neurooncol (2007) 85:339343 接受60Gy治疗的GBM患者的 中位生存时间是58周 河南省肿瘤医院 分割方式的改变对生存率无影响（ I 级证据 ） Carsten N, et al.Strahlenther Oncol 2004;180:401-407. 治疗方法2年生存率（95%CI）P值 常规分割放疗15%（11.5-18.5%）0.055 改变分割方式的 放疗 13%（10-16%） 不同分割方式的放疗对恶性胶质瘤的治疗结果比较 河南省肿瘤医院 近距离放疗增加剂量并无获益 BTCG8701：常规外照射后行定向植入125I 以增加放疗的局 部剂量，并不能延长患者的长期生存（ I 级证据 ） 总生存曲线 总生存期（周） Selker RG, et al.Neurosurgery 2002;51:343355. p=0.101 I-125+BCNU(n=133) BCNU(n=137) 中位生存期=68.1周 中位生存期=58.9周 总生存率 河南省肿瘤医院 3D-CRT或IMRT推高放疗剂量无显著获益（ II 级证据 ） Chan JL, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1635-1642. IMRT推量（患者数）中位生存期（月）1年生存率（%） 70Gy（n=20）13.960.5 80Gy（n=55）12.950.1 90Gy（n=34）11.747.1 不同推量的IMRT对恶性胶质瘤的治疗结果比较 河南省肿瘤医院 适形放射治疗(MLC) 河南省肿瘤医院 适形放射治疗(MLC) 河南省肿瘤医院 体积-剂量直方图（DVH）评价 河南省肿瘤医院 Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860. RTOG 9305：常规放疗辅以BCNU后，继续给予SRS并 不能延长GBM患者生存期（ I 级证据 ） 总生存曲线 总生存率（%） SRS治疗不能延长GBM患者生存期 河南省肿瘤医院 SRS可使复发GBM患者生存获益 Stephanie E. Combs, M.D.Stereotactic radiosurgery (SRS): treatment option for recurrent glioblastoma multiforme (GBM). Cancer 2005;104:216873. SRS后的总生存率 （6个月时为72%，12个月时为38%） lSRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的 选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势 河南省肿瘤医院 总 结 l术后早期放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效 l标准放疗总剂量为54-60Gy，30-33次分割 l一定剂量范围内，增加肿瘤照射剂量并不能获益 l分割方式的改变对生存率无影响 l采用近距离放疗增加剂量并无获益 l3D-CRT或IMRT推高放疗剂量无显著获益 lSRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治 疗的选择方式之一 河南省肿瘤医院 二、靶区的确定 河南省肿瘤医院 局部放疗 l 对于恶性胶质瘤患者，局部照射和全脑照射的治疗 结果无显著差异（ I 级证据 ） Phillips C, et al. Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26. 总生存曲线 河南省肿瘤医院 靶区的确定 l综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并 外扩足够的边界 l对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化 的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并再外 扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤 外2cm Perez, Bradys. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th Edition.726. 河南省肿瘤医院 三、替莫唑胺（TMZ）的应用 河南省肿瘤医院 替莫唑胺 - 新型烷化剂， 具有卓越药理学特性 生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤 细胞调亡 口服方便，生物利用度接近100% 有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达 肿瘤病灶 无蓄积性毒性 耐受性良好，不良反应可预测 河南省肿瘤医院 GBM 替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并 随后行6个周期的TMZ辅助化疗 MGMT启动 子甲基化者 获益更多 河南省肿瘤医院 试验一 高剂量放疗条件下： 替莫唑胺同步放化疗优于单纯放疗 河南省肿瘤医院 研究背景 l对于高级别的恶性胶质瘤的治疗，HD-CRT(大 剂量放疗，70Gy)是其中的治疗方案之一 l研究的目: 比较替莫唑胺同步放化疗与单独HD- CRT的疗效 Watkins JM et al, J Neurooncol(2009)93:343-348 河南省肿瘤医院 研究方案 John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348 HD-CRT大剂量放疗（78Gy） 泰道剂量：标准方案 河南省肿瘤医院 John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348 替莫唑胺同步放化疗优于单独放射治疗 河南省肿瘤医院 试验二 替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗 优于 单纯放疗+替莫唑胺辅助化疗 河南省肿瘤医院 治疗方案 David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 注：a. 本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗 b. 替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为标准方案： 河南省肿瘤医院 David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 TMZ同步+辅助比单纯放疗+辅助 获益更多 河南省肿瘤医院 TMZ同步放化疗期间并未增加不良反应 David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50 血小板减少症 3级2 (10%)0 4级3 (14%)0 中性粒细胞减少症 3级1 (5%)1 (5%) 4级3 (14%) 0 胃肠道反应 3级2 (10%)0 4级0 1 (5%) 放射性皮炎 3级00 4级0 0 不良反应 TMZ同步放化疗+TMZ辅 助化疗组 （N=22） 单独放疗+TMZ辅助 化疗组（N=21） 河南省肿瘤医院 试验三 替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗 优于单纯放疗 大型国际III期临床研究 EORTC 26981 河南省肿瘤医院 研究设计 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 注：a. 本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗 b. 替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为：每天75mg/m2 ,放疗期间每天用药一 次 c. 替莫唑胺辅助治疗阶段的剂量方案为：每天150mg/m2-200mg/m2 ,连续用药5 天，每4周重复。多数患者持续给药直至疾病进展。 河南省肿瘤医院 TMZ同步放化疗显著延长患者的 无进展生存期 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 河南省肿瘤医院 TMZ同步放化疗显著延长患者总生存期 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-996 河南省肿瘤医院 5年随访结果： 替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有 长期生存获益 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. TMZ同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗 河南省肿瘤医院 替莫唑胺同步放化疗保证患者生活质量 n 对参加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（ HRQOL）的随访评估 n 图中可以看出，泰道同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质 量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变 Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44. 河南省肿瘤医院 替莫唑胺同步放化疗 并未显著增加3-4级毒性反应 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 单独放疗 n=286 % 泰道同步放化疗 n=287 % 贫血01 白血球减少症03 嗜中性白血球减少症04 发热性中性粒细胞减少症01 血小板减少症03 疲劳/体力状况69 皮疹/皮肤科11 恶心/呕吐11 感染23 视力11 非血液学毒性血液学毒性 河南省肿瘤医院 AA、AO和AOA 替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化疗，并 随后行6个周期的TMZ辅助化疗 1p和19q同时缺失的病人对放疗和化疗更敏 感，预后更好。 河南省肿瘤医院 四、假性进展 河南省肿瘤医院 定 义 l恶性胶质瘤患者放疗后，特别是联合TMZ治 疗后，常常很快出现原有增强病灶体积变大 ，甚或出现新的增强病变的现象，由于这一 表现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假 性进展 Chamberlain MC, et al. J Neurooncol 2007;82:81-83. 河南省肿瘤医院 临床特征 l假性进展属于治疗相关的反应，与肿瘤进展 无关，发生率与放疗剂量有关 l假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内， 且多无临床症状和体征，和传统概念的放射 性坏死相比，即使不予治疗也可缩小或保持 稳定 lMGMT低表达者假性进展发生率明显高于 MGMT高表达者 Brandes AA, et al. J Clin Oncol 2008;26:2192-2197. 河南省肿瘤医院 假性进展和疾病进展的区别 lMR灌注、MRS、DWI、FDG-PET对假性进 展和肿瘤进展的鉴别帮助不大 l新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙 基酪氨酸对其鉴别有帮助 l临床症状和体征不能预测复发和假性进展 l强调医生临床经验的重要性 河南省肿瘤医院 两名GBM患者- RT/TMZ A进展，B缓解 手术后，放疗前 放疗后1个月 A B 事实上，相反是存在的！ 手术后，放疗前 放疗后1个月 放疗后5个月 A B 假性进展 手术后，放疗前 放疗后1个月 放疗后5个月 放疗后11个月 A B 27 cc 47 cc 34 cc 0.4 cc 假性进展 放疗后11个月 放疗后36个月 假性进展发生率 l替莫唑胺同步放化疗的假性进展发生率高于单 纯放疗 单纯放疗后有9%的患者发生假性进展1 替莫唑胺同步放化疗分别有21%和31%的患者出现 假性进展2,3 1.de Wit MC et al. Neurology 2004;63: 53537. 2.Brandes AA, et al. J Clin Oncol 26:2192-2197, 2008. 3.Taal W et al. Cancer. 2008; 113:405-10. 河南省肿瘤医院 相关因素 l与化疗的加用 尤其是替膜唑胺的应用 有关 l与照射剂量有关 l与治疗的强度有关 l与年龄及照射体积关系不大 河南省肿瘤医院 MGMT启动子甲基化与假性进展的关系 特征TTP(月)OS(月) MGMT启动子甲基化 中位生存时间11.720.7 甲基化21.9*43.6* 未甲基化9.216.8 MRI首次检查结果 假性进展20.7*38* 早期进展5.710.2 无疾病进展图像11.420.2 Alba A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197. * 表示P值具有统计学显著性差异 l MGMT启动子甲基化，患者具有显著生存获益； l 出现假性进展， 患者具有显著生存获益； l MGMT启动子甲基化，患者假性进展发生率增加； 河南省肿瘤医院 出现假性进展的患者生存期延长 Alba A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy in New