医院获得性肺炎诊治进展课件

医院获得性肺炎诊治进展 复旦大学附属中山医院 何礼贤 临床策略和细菌学策略结合 经验性抗菌治疗的指南推荐和主要耐药 菌的治疗选择（药物、剂量、疗程） 降阶梯策略的最新文献评述 预防和控制要点 提 纲 Grams stain and culture Unreliable due to contamination with bacteria colonizing the oropharynx The presence of many polymorphonuclear leukocytes (and few epithelial cells) and bacteria, which are morphologically consistent with bacteria found on culture, improve the predictive power In addition, the lack of isolation of a pathogen (eg, MRSA or Pseudomonas) from a well-collected and adequate expectorated sputum sample can be used to narrow the antimicrobial regimen Blood cultures are extremely helpful when positive, but the yield is low 病原学诊断困难 Grams stain and culture Negative direct staining : - previous antibiotic therapy - steroids - presence of Pseudomonas aeruginosa 1 Microbiological findings are useful mainly based on two rules: 1. the presence of intracellular bacteria 2. a positive Gram stain (or other direct tests) may be of great help in selecting the initial antibiotic regimen but not in making the diagnosis of pneumonia 2 The diagnostic technique used, bronchoscopic or tracheal aspirate with quantitative cultures, does not influence either the rate of de-escalation or of mortality 3 1. Eur J Microbiol Infect Dis 1994;13:549558 2. Chest 2001;120:95570 3. Crit Care Med 2004;32:218390 诊断策略和方法 临床策略（经验性治疗） 细菌学策略（目标治疗） 呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎 治疗得当治疗得当 治疗不当治疗不当 Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 lvarez-Lermalvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 RelloRello J, et al J, et al AmJAmJ RespResp CritCrit Care Med 1997; 156; 196-200 Care Med 1997; 156; 196-200 KollefKollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 ClechClech C, et al. Intensive C, et al. Intensive XareXare Med 2004; 30: 1327-1333 Med 2004; 30: 1327-1333 GarnachoGarnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55 存活率存活率 抗生素治疗不当对病死率的影响抗生素治疗不当对病死率的影响 脓毒症低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 脓毒症低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6% 早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间 Crit Care Med 2006; 34:15891596 Mortality risk time 早期治疗需要临床策略 强调对怀疑患有HAP的患者尽早开始经验治疗。因 为对HAP患者延迟恰当抗菌药物治疗会导致死亡率 升高。 放射学检查有新的或进展性的浸润，加上三个临床 特征（发热38，白细胞增多或白细胞减少和脓 性分泌物）中至少2个表现，是开始经验性抗菌药 物治疗最准确的诊断标准组合 。 临床策略 初始抗菌药物的选择：根据特定病原菌的危险因 素，结合当地病原菌分离率和抗菌药物耐药进行 选择。 在第2天或第3天根据临床疗效以及下呼吸道分泌 物半定量培养结果修订治疗方案。 临床策略 优点：避免感染患者错失治疗时机 缺点：指征掌握可能过宽，会导致滥用。 目标治疗：细菌学策略 优点 提高抗菌药物使用的针对性（靶向治疗），避免不合理应 用。 缺点 假阴性培养结果可能导致对某个患者或某个病原菌不进行 治疗 。 培养结果不能马上得到，延误治疗，增加病死率。 细菌学策略 采用下呼吸道分泌物（气管内吸出物、用或不用 支气管镜采集的BAL或PSB标本）的定量培养来 确定是否有肺炎以及肺炎的病原菌。 强调的是将定植菌与引起感染的病原菌区分开来 ，以避免过度使用抗菌药物治疗的问题；标本中 的细菌生长超过一定的浓度阈值方可诊断为HAP 或VAP 。低于该阈值则认为是细菌定植或污染。 细菌学策略 气管内吸出物定量培养，一般采用的诊断 阈值取106cfu/ml 。 支气管镜BAL检查一般采用0的诊断阈值为 104或105cfu/ml。 PSB标本的定量培养采用的诊断阈值是 103cfu/ml。 有创或无创细菌学检验对临床用药的意义有创或无创细菌学检验对临床用药的意义 有创创定量培养 组组 无创创非定量 培养组组 P值值 28天病死率18.9%18.4%0.94 目标标抗生素比例74.2%74.6%0.90 不用抗生素天数10.47.510.6 7.90.86 New Engl J Med 2006;355:2619-2630 前瞻双盲随机对照研究，包括了：美国、加拿大27家ICUs，740例VAP 设定假说：对于VAP治疗，有创检查比无创检查好 两组： 纤维支气管镜定量培养 经气管插管吸痰，非定量培养 有创诊断可以安全地减少可疑VAP患者的抗生素使用吗？ 临临床策略和细细菌性策略的结结合：2005 ATS 指南 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 怀怀疑患有HAP, VAP或HCAP 获获得下呼吸道样样本进进行培养（定量或半定量）和镜检镜检 除非下呼吸道样样本镜检镜检阴性以及临临床怀怀疑肺炎可能性小，否则则采取图图2或当地 微生物学资资料进进行经验经验性抗菌治疗疗 4872小时临床改善 否是 寻寻找其它病原体、并 发发症、其它终终点或其 它部位感染 培养+培养-培养+ 第2和3天检查检查培养结结果和临临床反应应：（体温、白细细胞、胸片、氧供、 脓脓性痰液、血液动动力学变变化和器官功能 培养- 调调整抗菌治疗疗 寻寻找其它病原体、并发发 症、其它终终点或其它部位 感染 考虑虑停止抗菌治疗疗 如果可能的话话，升级级抗菌 治疗疗。继续继续 治疗疗78天再 评评估 经验性抗菌治疗的指南推荐和主要耐药 菌的治疗选择（药物、剂量、疗程） 降阶梯策略的最新文献评述 预防和控制要点 AB Therapy: Key Appropriate Treatment (恰当或确当治疗）: matching AB sensitivities of the organism to AB Used Adequate Treatment (充分、足够或适当治疗）: appropriate tretment + correct dose,penetration tosite of infection,andcombination(if needed) 可能病原体 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 MSSAMSSA 革兰阴性肠杆菌（革兰阴性肠杆菌（ABAB敏感敏感) ) 肠杆菌属肠杆菌属 大肠杆菌大肠杆菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 变形杆菌属变形杆菌属 粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌 头孢曲松头孢曲松，或或 左氧氟沙星左氧氟沙星, ,莫西沙星莫西沙星, ,或环丙或环丙 沙星沙星，或或 氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦舒巴坦，或或 厄他培南厄他培南 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 ATS/IDSA-2005ATS/IDSA-2005年年HAPHAP指南指南 无无MDRMDR危险因素、早发性、各种严重度患者的危险因素、早发性、各种严重度患者的 初始经验性治疗初始经验性治疗 推荐抗菌药物 ATS-HAPATS-HAP指南（指南（20052005） 迟发、MDR危险因素和各种重症患者的 初始经验治疗 可能的病原菌抗菌药物联合治疗 早发HAP的病原菌+MDR病原菌抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头 孢他啶） 铜绿假单胞菌或抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南 或美罗培南） 肺炎克雷伯菌（ESBL+） 不动杆菌属 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 嗜肺军团菌 或-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂加上 抗假单胞菌喹诺酮类 （环丙沙星或左氟沙星） 或 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素 或妥布霉素） 加上利奈唑胺或万古霉素 大环内酯类或喹诺酮类 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 亚洲共识：HAP分类及病原特点 . . . 4 5 . . . . 4 5 . . . 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 MSSA MSSA 或或 MRSAMRSA 肠杆菌属肠杆菌属 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌, , 大肠埃希菌大肠埃希菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 不动杆菌属不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 住院时间（天）住院时间（天） IDSA/ATS HAP治疗指南 MRSAMRSA 革兰阴性肠杆菌，如革兰阴性肠杆菌，如 肺炎克雷伯菌及大肠肺炎克雷伯菌及大肠 杆菌杆菌 亚洲HAP治疗共识 与 IDSA /ATS 指南不同， 亚洲国家早发HAP即存在 对抗菌药物不敏感的革兰阴性 肠杆菌 MRSA 主要因为在VAP患者中更早 检测出耐药菌株 由此，经验性抗感染治疗时 更细分出 早发HAP/早发VAP 晚发HAP/晚发VAP 应更早的覆盖耐药菌株治疗 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌* * * * 常见于常见于VAPVAP患者患者 ATS Am J ATS Am J RespirRespir CritCrit Care Med, 2005,171:388-416. Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92 HAP/VAP区分早发和晚发的依据和意义？ 区别用药，避免广谱AB不恰当使用 B:Barcerlona M:Montevideo S:Sevill P:Paris(ref.) AJRCCM 1999,160:608-613 评价德国医院感染监测系统1997-2004年308间 ICU 11285例NP，另在CDC标准修订后2005- 2006年报告5066例NP一并分析；区分早发与晚 发分3个标准：4、5、7d. 两个时间段最常见4种病原菌排序相同，依次为 金葡菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃 希菌。 病原菌分布不取决于按发病时间的分类。 Gastmeier P. AAC2009,53(7):2714-2718 剂量和疗程： 危重患者抗菌治疗的主要错误 病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢 Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71 胸水 大量输液 腹水纵隔炎 水肿术后引流 低蛋白血症 药物滥用 增加血流动力学的药物 烧伤孟宪民综合征 白血病 低蛋白血症 肾功能障碍 透析 增加增加减少 抗生素稀析或流失 考虑增加剂量 抗生素肾排泄加快 考虑增加剂量 抗生素肾排泄减少 考虑减少剂量 危重病人 细胞外液改变肾脏清除率 在危重患者建议优化抗菌治疗的剂量方案 Jonh Hopkins 2012-2013抗生素指南 MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB MEP 2.0 q8h 滴注3h CFP 2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴注 CZD 2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴注 Pip/Tzb 3.375 q4h 滴注4h;或4.5 q6h,滴注4h Colistin 5mg/kg 首剂，此后2.5mg/kg q12h Amp/Sulb 3.0 滴注 q4h （MDR-A.b) Tigecyclin 100mg首剂，此后50mg q12h /amp 欧洲多中心随机欧洲多中心随机 研究研究(N=401)(N=401) VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似 ；病死率18.8 Vs 17.2；复发率28.9 Vs 26.0。 但是，铜绿假单胞菌 等非发酵菌例外。 JAMA 2003;290:2588 疗程和累积存活率 0102030405060 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 15-day 8-day 存活概率 复发患MDR菌的出现 支气管镜检查后天数 42.1% 62.3% 0 20 40 60 80% “8-day” (n=197) “15-day” (n=204) p=0.038 Dont overuse antibiotic therapy in patients with pulmonary infiltrates Superinfection resistance 14 38 0.017 MRSA 5 14 Candida spp. 8 14 Pseudomonas aeruginosa 8 16 Variable Short-course (Study)(%) Long course (Control)(%) p-value Singh et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505511 Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and Overtreatment with antibiotics - higher rates of antibiotic resistance and superinfectionssuperinfections MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus Antibiotic therapy Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPIS EUR RESPIR REV2007;16:43 MDRO： Antibiotic Therapy MRSA pneumonias: - prolonged intubation periods - prior use of antibiotics Pseudomonas aeruginosa pneumonias: - structural pulmonary disease - 1 week of prior hospitalization - prolonged periods of intubation (5 days) - prior exposure to antibiotics A. Baumannii VAP: - neurosurgery - ARDS - head trauma - large-volume pulmonary aspiration. Combination piperacillin/tazobactam + ciprofloxacin, or amikacin + imipenem, meropenem or an antipseudomonal cephalosporin. carbapenems, sulbactam, tigecycline, colistin linezolid MDRO:Multiple Drug Resistant Organism Kaztanth E 2011 MRSA治疗：万古霉素 万古霉素的推荐剂量： 肾功能正常者：15-20mg/kg q12hq8h，日剂量2g 负荷剂量：25-30mg/kg, 滴注时间2h,之前用抗组胺药 单剂量大于1g，需延长输注时间(1.52h) 根据药物谷浓度调整药物剂量： 稳态时获得血药谷浓度 (45次给药后) 15-20g/mL 万古霉素药敏试验的临床意义： MIC2，换药 万古霉素治疗失败的因素：杀菌活性低、敏感性降低、肺组织/ELF 的药物浓度低、CA-MRSA毒力强 IDSA 2011 MRSAIDSA 2011 MRSA指南，指南，CIDCID MDR/XDR细菌感染的抗菌药物治疗 LNZ Vs VAN 治疗疗 经细经细 菌学确诊为诊为 MRSA的HAP 主要终点-PP人群在EOS时的临床成功率/治愈率 57.6% vs. 46.6%，p=0.04 其他结果 PP人群在EOT时的临床反应（治愈+改善）； 83.3% vs 69.9%, p=0.002 PP人群在EOS微生物学反应； 81.9% vs 60.6% 肾功能衰竭发生率：VAN 7.2% vs LNZ 3.8% 两组不良反应相仿 是 经验性治疗MRSA 考虑金葡菌所致VAP的处理流程 存在MRSA感染的2个主要危险因素 ( 住院时间 5天 + 既往使用抗菌药物) 或 1项危险因素及支气管吸取物培养显示G+菌感染阳性 结合流行病学情况 培养/药敏MSSA -内酰胺类 是 继续原有治疗 肾功能不全或使用氨基糖苷类等肾损药物 或年龄 65 岁 或近期使用过万古霉素 万古霉素/替考拉宁 否 利奈唑胺 是 临床反应/细菌学疗效 否 若使用万古霉素 - 换用利奈唑胺 若使用利奈唑胺 - 加用利福平 培养阴性：停药 Adapted from Niederman MS. J of Infection 2009; 59: S25-S31 MICvanco 2mg/L 1-2,密切观察 替考拉宁 vs 万古霉素 Meta分析 1986-2007年265篇论文，RCT 46篇，符合标准24篇。粒 细胞减少伴发热 和非粒细胞减少伴发热各12篇，病例数 1872例。 结果：替考拉宁 vs万古霉素 病死率 RR 0.95 (95%CI,0.74-1.21) 不良反应 RR 0.44(95%CI,0.30-0.65) 结论：替考拉宁临床疗效不低于万古霉素，不良反应低、 耐受性好。 Svetitsky S,et al. AAC 2009; 53(10): 40694079. Adult Ccr ml/min Loading Dose Maintenance Dose 50 6 or 12mg/kg, q12h x 3 6 or 12mg/kg, qd 10 50 6 or 12mg/kg, q12h x 3 6 or 12mg/kg, qod 2 months ) 10 mg/kg, q12h x 3 10 mg/kg, qd Neonates8 mg/kg, q12h x 3 8 mg/kg, qd Dosing of Teicoplanin A trough plasma level of 10 g/mL for severe infections and 20 g/mL for endocarditis and bone or prosthetic infections 肺炎克雷伯菌 产ESBL菌株：碳青霉烯类 产KPC霉：多粘菌素、替加环素 铜绿假单胞菌 碳青霉烯耐药：环丙沙星、氨基糖苷类、多 粘菌素、抗假单胞菌青霉素（根据药敏）、 多粘菌素、多利培南+妥布霉素 热病 41st.ed 2011 产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗 碳青霉烯类药物有效降低患者病死率 碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症)，患者14天死亡率最低 Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7. 14天死亡率 (%) 碳青霉烯类氟喹诺酮类头孢菌素类 内酰胺 / 内酰胺酶抑制剂 (n=27) (n=11)(n=5) (n=4) 铜绿假单胞菌血流感染 (菌血症) 30天死亡率 基于哌拉西林-他唑巴坦的MIC 85.7% 多变量分析 比值比, 220.5; P =0.009 Tam VH et al. Clin Infect Dis 2008; 46:8627 敏感64 ； 耐药256 g/mL 30天死亡率 MIC=32或64mg/LMIC16mg/L 哌拉西林-他唑巴坦 对照组 亚胺培南1g 2h输注平均血浆浓度较高 给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度 平均血浆浓度(mg/L) 时间(h) 亚胺培南0.5g 0.5h输注 亚胺培南1g 2h输注 亚胺培南0.5g 2h输注 JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563. 延长输注时间显著增加tMIC时间 亚胺培南延长输注时间显著增加t4MIC的时间 %t 4MIC MIC值 Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 560563 一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究 延长给药: Imp/Cis 0.5q6h,180min 常规给药：Imp/Cis 0.5q6h,30min 庞晓军。 中国现代应用药学2010,27（12）：1134 In vitro activities of MeropenemSulbactam combination against carbapenem-resistant A. baumannii Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322 协协同 部分协协同 相加 无关 拮抗 鲍曼不动杆菌 替加环素在VAP患者PK/PD与非VAP患者代谢显著不同 AUC (mg.h/L) 体内清除率(L/h) Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011 Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140 *P=0.002 2000 HAP Test Article Administration Tigecycline IV* 150 mg load then 75 mgq12h Tigecycline IV* 200 mg load then 100 q12h Imipenem-cilastatin IV* 1 g q8h 1:1:1 Randomization n *Tigecycline Adjunctive Rx: ceftazidime 2 g IV q8h and aminoglycoside (tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20mg/kg daily) n *Imipenem-cilastatin Adjunctive Rx: vancomycin 15 mg/kg IV q12 and aminoglycoside(tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20 mg/kg daily) 7-14 days10-21 days after LDOT LDOT Visit TOC Visit LDOT: Last dose of therapy; TOC: test of cure 大剂量组未观察到副作用相应上升 TGC 75 MG (N = 36) n (%) TGC 100MG (N = 35) n (%) IMIPENEM (N=34) n (%) TEAEs31 (86.1)27 (77.1)28 (82.4) Nausea2 (5.6)4 (11.4)1 (2.9) Vomiting4 (11.1)2 (5.7)4 (11.8) SAEs12 (33.3)9 (25.7)10 (29.4) Discontinued4 (11.1)3 (8.6)3 (8.8) Deaths7 (19.4)3 (8.6)7 (20.6) 降阶梯策略的最新文献评述 预防和控制要点 Int J Infect Dis 2010;14(s4):s55-s65 争议： 1.联合治疗还是单药治疗？ 2.抗生素的PK/PD特性在HAP治疗中作用 3.降阶梯治疗的意义 文献收集：英、法、意、西4种语言 1.近10年的荟萃分析、实践指南、评论、政府出版物、指南等； 2.近2年发表的PCT、临床试验、期临床试验、比较研究等； Int J Infect Dis 2010;14(s4):s55-s65 3.降阶梯治疗的意义 支持方 早期、充分的初始治疗显著改善重症HAP/VAP的预后，降低 病死率； 在耐药时代降阶梯治疗既可避免覆盖不足（充分覆盖），又 防止耐药（尽早降阶梯）。 反对方 导致广谱抗生素过度使用； 增加耐药。 文献 159篇题目可能相关的文章； 143篇不符合评估标准； 16篇被详细评估，6篇非对照研究或不符合 纳入标准； 10篇研究进入最后研究。 文献摘要和讨论 Singh等是第一个评价降阶梯治疗策略的研究者 。作者设计了包括5个变量的CPIS评分。RCT研 究表明抗生素治疗3天，如果CPIS仍然20 mmHg 经常吸引会厌下分泌物 倾倒管路中污染的沉淀物 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 吸入、体位以及营养 半卧位 (30-45) 优选肠道内营养 调节定植 不推荐常规预防，合理使用抗生素 应激性出血、输血以及高血糖 H2 拮抗剂或硫糖铝 限制输液(Restricted transfusion trigger policy) 强化胰岛素治疗 ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 预防：去除可修正的危险因素 Randomised clinical trial: Semirecumbent position (n=39) Supine position (n=47) Primary end-point: Incidence of VAP Supine body position and enteral nutrition were independent risk factors of VAP SubglotticSubglottic aspiration of pooled secretions aspiration of pooled secretions Aspiration of Aspiration of subglotticsubglottic secretions: incidence of secretions: incidence of VAP in VAP in randomisedrandomised studies studies * Prevents early-onset VAP Automatic control of Automatic control of P Pcuff cuff during during mechanical ventilationmechanical ventilation Crit Care Med (1st revision, January 2007) 呼吸机相关气管支气管炎(VAT）：抗菌治疗预防VAP？ 美国Craven倡导的标准（与VAP的比较） Freguency, prevention,outcome and treayment of ventilator- associated tracheobrochitis: Systematic review and Meta-analysis. （1） RESULTS: 17 papers were included. Frequency of VAT was 11.5%. SDD was not proved an effective preventive strategy