慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展课件

慢性丙型肝炎抗病毒治疗的 现状与进展 主要内容 慢性丙肝抗病毒治疗的现状 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望 慢性丙肝是可以临临床治愈的疾病 主要目标 = “治愈 ” l 无病毒1 l 无症状 l 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 次要目标次要目标 = = 延缓延缓 / / 预防预防 l l 减少肝脏纤维化的进展减少肝脏纤维化的进展 1 1 l l 减少延缓肝硬化的发生减少延缓肝硬化的发生 2 2 l l 防止失代偿的发生防止失代偿的发生 l l 防止肝细胞癌的发生防止肝细胞癌的发生 2 2 1. 1. WormanWorman HJ. Hepatitis C: current treatment. HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. 2. Peters MG et al. MedscapeMedscape HIV/AIDS HIV/AIDS eJournaleJournal. 2002;8(1). . 2002;8(1). 3. 3. NishiguchiNishiguchi S et al. S et al. LancetLancet. 1995;346:1051-1055 1995;346:1051-1055. 治疗对象 只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患 者就需要抗病毒治疗。 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者 ，只要HCV RNA阳性也应治疗 （需用PEG-IFN） 中国丙肝防治指南 目前临床治疗丙肝的药物 干扰素 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇化干扰素 聚乙二醇化干扰素-2b(12KD) 聚乙二醇化干扰素-2a(40KD) 利巴韦林 l 联联合治疗优疗优 于单药单药 治疗疗 l PEG-IFN优优于普通IFN l 利巴韦韦林禁忌者，单单用PEG-IFN或 IFN 治疗疗 药药物选择选择 PEG-IFN与利巴韦韦林联联合治疗疗是目前 最有效的方案 中国丙肝防治指南 各种治疗应答的定义 RVR（快速病毒学应答，4周）、EVR （早期病毒学应答，12周）、 治疗结疗结 束时时病毒学应应答 （EOT） 在治疗结疗结 束时检测时检测 不出 HCV RNA 持续续性病毒学应应答 （SVR） 在治疗结疗结 束随访访24周结结束时时仍旧检测检测 不出 HCV RNA 反跳 在治疗疗期间检测间检测 不出 HCV RNA ，但是后来又检测检测 出 HCV RNA 复发发 在治疗结疗结 束时时 HCV RNA 阴性，但是在随访访期 HCV RNA 阳性 生化应应答 血清ALT恢复正常 组织组织 学应应答 随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680. IFN 24 周 8%-12% PEG IFN 48 周 39%-42% IFN 48 周 15%-22% IFN/RBV 48 周 41%-44% PEG IFN /RBV 888原则 72% PEG IFN + + RBV 61%-66% PEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案 丙肝临床研究进展 基因1型患者需要治疗48周 29% 41% 0 20 40 60 SVR (%) 80 42% 52% 100 24-LD 24-SD 48-LD 48-SD n= 101 118 250 271 Hadziyannis S, et al. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346Ann Intern Med 2004; 140: 346 LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天 派罗欣派罗欣180 180 g+g+利巴韦林利巴韦林10001200 mg/10001200 mg/天治疗天治疗4848周是最优化的方案周是最优化的方案 基因2/3型患者需要治疗24周 84% 79% 81% 80% n= 96 144 99 153 Hadziyannis S, et al. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346Ann Intern Med 2004; 140: 346 24-LD 24-SD 48-LD 48-SD 0 20 40 60 SVR (%) 80 100 LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天 基因基因2/32/3型患者只要型患者只要2424周疗程，周疗程，800 mg/800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 86% (n = 390) 75% (n = 184) SVR “完全剂量” (n = 245) 65% (n = 253) 所有患者 14% (n = 63) 3% (n = 3) 独特的治疗12周时疗效预测 所有患者* (n = 453) 阴性预测值 = 97% * PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log 早期病毒学应答*（EVR ） Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982 Yes No 治疗 12 周时的预测结论 12周时的早期病毒学应答科研预测SVR 如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预 期的SVR 75% 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治 疗或新的方案 聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周 HCV基因 2/3型 治疗48周或RGT 停药 或对治疗重新评估 HCV RNA转阴或下降2 log 下降 97 % 97 % 80-97 %80-97 % 60-80 % 60-80 % 0-60 %0-60 % 总总体体 n=427n=427 EOTEOT率率SVRSVR率率 复复发发率率 Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007 利巴利巴韦韦林累林累积积暴露暴露剂剂量量 P= 0.0006P= 0.0006 慢性丙型肝炎抗病毒治疗慢性丙型肝炎抗病毒治疗 利巴韦林临床用药关键利巴韦林临床用药关键 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量 主要内容 慢性丙肝抗病毒治疗的现状 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望 RGT个体化治疗策略 uuRGTRGT-Response Guide Therapy-Response Guide Therapy 应答指导的治疗应答指导的治疗 - -对已经开始干扰素抗病毒治疗对已经开始干扰素抗病毒治疗 的患者进行评价和管理的患者进行评价和管理 患者的个体差异需要个体化的治疗方案 Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099. 病毒因素： 基因型 病毒载载量 治疗疗因素： 药药物类类型 患者依从性 不良反应处应处 理 宿主因素宿主因素： 应应答情况答情况 uu应应答快慢答快慢 uu应应答程度答程度 身体状况身体状况 uu肥胖肥胖 uu肝硬化肝硬化 uu合并症合并症 其他其他 治疗应答的定义 病毒学反应应定义义 RVR* 治疗疗4周时时，HCV RNA 转转阴 (2 log10 P EVR P EVR 无应答 24 Shiffman et al, AASLD 2008 4.0% 24.0% 26.0% 5.0% 56.0% 62.0% 68.0% 88.0% 0% 20% 40% 60% 80% 100% RVR患者cEVR患者缓缓慢病毒 应应答患者 无EVR应应答患者 复发发 SVR HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高 个体差异直接影响治疗效果 RGT个体化治疗策略的意义是 SVR是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的原因之一 HCV RNA 病毒基因型 治疗应答的病毒预测因素 基线治疗节点 快速病毒学应答 RVR 完全早期病毒学应答 cEVR 部分早期病毒学应答 pEVR 其它： 第2周 第4周 第24周 RGT个体化策略 基因1型 基因1型 12周HCV RNA转阴的意义 Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569) 16% (240/569) 42% RVR 4周时HCV RNA() cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为() SVR率(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 基因1型 12周HCV RNA转阴的意义 12周内HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 获得SVR可靠的预测因子 Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569) 16% (240/569) 42% RVR 4周时HCV RNA() cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为() SVR率(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 cEVR 87 90 100 1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程 怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？ RGT个体化策略管理:基因1型 RGT个体化策略管理基因1型 pEVR/延迟应答患者 1212周周HCV RNAHCV RNA未未转转阴的阴的pEVRpEVR/ /延延迟应迟应 答患者，答患者，SVRSVR率将明率将明显显下下 降降 (128/569) 22% pEVR 无RVR，12周时HCV RNA 下降2.0 log，但仍为(+) SVR率(%) 0 10 20 30 40 50 60 70 RVR 80 68 27 pEVRcEVR 87 90 100 (90/569) 16% (240/569) 42% RVR 4周时HCV RNA() cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为() Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. SVRSVR率率 如何提高基因1型pEVR患者的SVR率 复发率升高导致SVR率降低 应对策略延长疗程 将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周 12 48 724 0 Ferenci et al. 基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg 48周 72周 48周 72周 48周 72周 RVR RVR 无应答 周 Berg et al. 仅有基因1型 利巴韦林800 mg TeraVic-4 所有基因型 利巴韦林800 mg 随机分组 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 3125 pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL 25164646 SVR (%) 16% 44% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天 33% 46% Berg et al 利巴韦林800 mg/天 52% 69% Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天 48周72周 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390 结 果基因基因1 1型型pEVRpEVR患者延长疗程提高患者延长疗程提高SVRSVR率率 * 包括少量基因4型患者(2.0 log，但仍为(+) cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为() SVR率(%) 5 0 10 20 30 40 50 60 70 12周下降 800 000 IU/mL) SVR率(%) 49 0 10 20 30 40 50 60 70 4周时 HCV RNA (+) 80 94 88 RVR, HVL RVR, LVL 90 100 4 4周周时时HCV RNA(+)HCV RNA(+)，SVRSVR率有明率有明显显的下降的下降 105/ 215 141/ 150 229 /260 (260/625) 42% (150/625) 24% Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340. RGT策略：对未获RVR基因2/3型患者 延长疗程 可提高SVR，降低复发 65 76 24 4 ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天 SVR复发 24周 48周 RVR = 治疗第4周时，HCV RNA 2log40), 性别, BMI (30), 病毒载量 (600,000), ALT (ULN), 快速血糖 (5.6),肝脂肪变性(0%), 肝纤维化 (METAVIR F34), RBV (13 mg/kg/d) Thompson A, et al. AASLD 2009 探索性研究： 延长疗程 加大剂量 特殊人群 复发