类癌课件

消化道类癌 王卫滨 类癌的定义 胃肠道类癌(carcinoid)又称胃肠道类癌综合征 (carcinoid)、类癌瘤(carcinoid tumor)，是一组 发生于胃肠道和其他器官嗜铬细胞的新生物，其 临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同 而异，一组生长缓慢、低度恶性的肿瘤， 。 胃肠道类癌综合征的肿瘤能分泌5-羟色胺（血清 素）、激肽类、组织胺等生物学活性因子，引起 血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等， 称为类癌综合征（carcinoid syndrome）。 85%的类癌肿瘤发生于消化道,10%在肺部,胃肠道类 癌占胃肠道恶性肿瘤的2%。肠道的嗜银细胞是消化 道最常见的内分泌细胞,主要分布于除食管以外的所 有胃肠道,在小肠主要集中于十二指肠、回肠远段和 阑尾,在大肠则呈弥散性分布。Williams根据胚胎发生 学和血液供应将类癌分为前肠、中肠和后肠来源的类 癌。前肠(呼吸道、胃、十二指肠、空肠)类癌细胞产 生多种激素,因其量不多,所以临床上少有症状出现;中 肠(回肠、阑尾、升结肠)类癌细胞主要分泌5-羟色胺 等,其分泌量超过了肝脏的降解能力,尤其在有肝转移 的时候,常常出现类癌综合征的症状;后肠(降结肠和直 肠)的类癌细胞可分泌多种的肽类物质,如生长抑素、 脑啡肽、P物质等,少有类癌综合征的表现。 胃类癌 一、胃类癌 占胃肿瘤的0.3%及胃肠道类癌的3%,肿瘤 主要位于胃底和胃体部的粘膜或粘膜下,常呈多中心性。 许多病人可以表现为上腹痛、呕吐、胃肠道出血等,类癌 综合征少见。根据是否合并其他疾病分为三种:合并有 高胃泌素血症和萎缩性胃炎,也可伴有贫血;合并有卓-艾 综合征,同时并发型多发性内分泌肿瘤(MEN-I);肿瘤为 单发。 大多数胃类癌1 cm,分化好,呈嗜银性,分泌组织胺,常 局限于粘膜和粘膜下,良性行为,少有远处转移。临床上常 表现有严重的胃酸缺乏、萎缩性胃炎、高胃泌素血症、隐 匿性贫血等。合并卓-艾综合征和MEN-I的患者可有淋巴结 转移,转移率为8.6%。 单发性类癌有恶性生长行为,散发于胃粘膜且大于2 cm,或者侵及血管或胃壁深层的肿瘤,虽然分化好,也常有淋 巴结和肝转移,且肝转移占半数。临床上可有类癌综合征 表现。 十二指肠类癌 二、十二指肠类癌 少见,占胃肠道神经内分泌肿瘤的2% 以下。 1.产生胃泌素肿瘤,占十二指肠神经内分泌肿瘤的 60%,常位于十二指肠的第一、二部,一般1 cm。约1/3的 病例合并卓-艾综合征和MEN-I,常有临床表现,大多数有淋 巴结转移,且区域淋巴结的转移灶常大于原发病灶,少有肝 转移,除非晚期。生长缓慢,恶性程度低,预后很好,10年存活 率可达85%。非功能性的肿瘤位于球部,为良性表现。 2.产生生长抑素肿瘤。此类占十二指肠神经内分泌肿 瘤的15%20%,发生在乏特氏壶腹部,病灶往往较大,常侵 及肌层和区域淋巴结,呈低度恶性表现。虽然生长抑素染 色呈强阳性,但临床上却表现为非功能性。病人可有梗阻 性黄疸、胰腺炎、出血等。根据肿瘤的大小、患者的年龄 等因素,可以选择局部切除或胰十二指肠切除术。 十二指肠类癌 3.神经节细胞副神经节瘤。此类肿瘤少见,常合并 有神经纤维瘤病,发生于壶腹及其周围,虽然病灶常 2 cm,但却为良性表现,预后好。 4.产生5-羟色胺肿瘤。此类肿瘤产生5-羟色胺 、降钙素、PP物质等,发生在壶腹区以外的肿瘤分 化程度好,表现为良性,多为非功能性。一些发生在 壶腹区域的肿瘤则表现为低度恶性。肿瘤一般不 超过2 cm,可局部切除,对于大的肿瘤可以考虑胰 十二指肠切除术。 5.低分化肿瘤。罕见,发生在壶腹部,引起梗阻 性黄疸,为高度恶性肿瘤。 空回肠类癌 三、空回肠类癌 占胃肠道类癌的20% 30%,占小肠恶性肿瘤的一半,产生5-羟色胺 、P物质等。多数发生在远段回肠,肿瘤在1 cm以上时,可以侵犯肠系膜,使系膜皱缩、肠 管成角,出现肠梗阻。肿瘤常在12 cm之 间,肿瘤2 cm时即表现为恶性,40%的病人为 多发,约20%的患者有类癌综合征表现,常提 示肿瘤已发生肝转移。肿瘤的大小与转移 发生率成正比,肿瘤2 cm时,转移发生率达 85%。 阑尾类癌 四、阑尾类癌 80%90%的阑尾肿瘤为 类癌,占胃肠道类癌的一半,大多数为嗜银性, 产生5-羟色胺、P物质等,亦有少数为非嗜银 性。多数发生在阑尾的尖端,70%90%的 肿瘤1 cm,4%25%为12 cm,2 cm 以 上者少见。类癌综合征少见。肿瘤的大小 以及是否侵犯阑尾系膜与预后有关,转移常 发生在2 cm以上的肿瘤,但发生率为1.4% 8.8%。手术后五年存活率可达90%100% 。 结直肠类癌 五、结直肠类癌 右半结肠为好发部位,患者常有 腹痛、体重下降。结肠类癌局部转移发生少,而远 处转移率相对较高。 大多数直肠类癌很小,有50%患者可出现便血 、排便困难、肛门疼痛、瘙痒等症状,即使有肝转 移,直肠类癌也少有类癌综合征表现。但在北京协 和医院的19例直肠类癌中有3例出现类癌综合征, 均为晚期病例。良性行为的类癌常被完整的直肠 粘膜所覆盖,少有出血,当肿瘤表现为恶性时,往往 因粘膜溃疡而出血,因此,便血常常预示肿瘤的恶性 倾向。 发病机理 类癌细胞可产生多种有生物活性的物质，其中最 主要的是5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等 。 1. 5-羟色胺来源于食物中的色氨酸。在正常情况 下，色氨酸有99被机体利用，形成烟酸或烟酰 胺,只有1被胃肠粘膜细胞利用生成5-羟色胺。5- 羟色胺存在于胃肠粘膜，仅有少量在血小板及脑 细胞内。在发生类癌后，食物中的色氨酸有60 在类癌细胞中转变为5-羟色胺，因此在类癌患者 血液中的5-羟色胺有明显的增加。 由色氨酸形成5-羟色胺的过程如下:在类癌细胞中,色氨酸 在5-羟化酶的作用下，形成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作 用，生成5-羟色胺。在单胺氧化酶的作用下，转变为5-羟 吲哚乙醛，在醛脱氢酶作用下，转变为5-羟吲哚乙酸，此 为无生物活性物质，自尿中排出。正常人血液中5-羟色胺 为 0.10.2g/ml，主要来自血小板。24小时尿中5-羟吲哚 醋酸为10mg以下。在类癌患者中，血内5-羟色胺可达 0.8g/ml,24小时尿中5-羟吲哚醋酸可高达50100mg。 正常人吃香蕉、马铃薯、菠萝等食物之后，尿中5-羟吲哚 醋酸亦有增加。 5-羟色胺的主要作用是使血管扩张，支气 管平滑肌痉挛,胃肠道蠕动增加。因而5 羟色胺增多可致皮肤潮红、喘息、腹痛、 腹泻此外可刺激纤维母细胞增殖,引起心 脏（主要是右心）内膜纤维化。在肿瘤的 周围、肠管、胸腔、盆腔、腹膜后亦可发 生纤维化。 5-羟色胺还可以引起组胺释放，特别是发 生在胃部的类癌。组胺也可使皮肤潮红及 喘息。同时可使胃酸增加而发生消化道溃 疡。 2. 缓激肽是引起临床表现的另一种比较 主要的生物活性物质。在类癌组织中有大 量的血管舒缓素，这是一种蛋白水解酶， 作用于激肽原，生成赖氨酸缓激肽（胰激 肽）,在胺肽酶的作用下,赖氨酸缓激肽又转 变为缓激肽。 缓激肽的作用是使小动脉舒张、血压下降 、心率增快、毛细血管舒张、皮肤潮红。 缓激肽引起皮肤潮红，皮肤温度不高，为 冷型。5-羟色胺引起的皮肤潮红、皮肤温暖 ，为热型。血管通透性增加,血浆外渗,皮肤 水肿。特别容易发生在眼睑及口唇。此外 ，亦可使支气管痉挛而发生喘息。 3. 胃肠道的类癌若无肝脏转移，很少出 现类癌综合征。因肝脏有大量的单胺氧化 酶，当5-羟色胺经门脉进入肝脏时，即被转 变为5-羟吲哚乙酸，而使其失去活性。若已 有肝脏转移，一方面因为产生的5-羟色胺过 多，另一方面可以直接进入肝静脉而进入 体循环。再者肝脏因广泛类癌的侵犯使清 除的功能降低。因此。在有肝脏转移后， 类癌综合征即可发生。 （一）胃肠道类癌综合征的局部症状 1.右下腹痛阑尾类癌可引起管腔阻塞， 故常导致阑尾炎，表现为右下腹痛 。 2. 肠梗阻症状小肠类癌及其转移性肿 块可引起肠梗阻，小肠类癌一般预警信号 不明显，出现腹痛、腹胀、肠鸣、恶心、 呕吐等症状,部分病例发生在乏特 (Vater) 壶 腹部的十二指肠类癌，可表现阻塞性黄瘟 。 3. 腹部肿块少数类癌可发生腹块，恶 性类癌侵犯周围组织或转移，常出现腹块 。 4. 消化道出血胃或十二指肠类癌可发生上消化道出血 ； 肠道类癌也可有便血或隐性出血，并可引起贫血。 5.呼吸道症状支气管类癌最常见的表现为呼吸系 症状如：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等。当类癌发生在 支气管时，皮肤潮红可持续几小时到几天。有面部及 眼睑浮肿、流泪、流涎、低血压、心率增快、呼吸困 难。亦可发生恶心、呕吐、腹痛、腹泻。左心易受累 而出现肺水肿。 6.胃类癌表现为上腹部不适、隐痛，有时有烧灼感 、恶心、呕吐、呕血，与胃渍殇相似。当类癌发生在 胃部时，皮肤为樱桃红色的潮红，常不伴有腹泻。血 中5-羟色胺不增高，但5-羟色氨酸增高。因此，易发 生溃疡病。 （二） 胃肠道类癌综合征的全身症状 1.、胃肠症状表现为：肠蠕动亢进，可以引起 发作性腹部绞痛、肠鸣，可以有自软便至发作性水 样便的腹泻等腹泻每日次数不等，最多可达二、三 十次。大便为水样，并有不消化的食物，亦可出现 脂肪泻。 胃肠道症状见于6884的病人，多 数同时具有皮肤发作性潮红，仅15的病人无潮红 症状。少数病人可出现吸收不良综合征，引起明显 营养状况低下。腹泻的原因是肠蠕动亢进，腹痛的 原因则可能由于肿瘤或肠壁纤维化而发生部分性肠 梗阻。肠蠕动增快、增强也是腹痛的原因之一。 。 胃肠道类癌综合征的全身症状 2、呼吸道症状：胃肠道类癌综合征会发生 小支气管痉挛，引起发作性哮喘 。突然发 生喘息。肺部检查有哮喘音，喘息发作的 原因与5-羟色胺、组胺及缓激肽等有关。禁 用肾上腺素治疗。此药因能促使血管舒缓 素的释放，不仅不能使喘息缓解，反可使 其加重，可用异丙基肾上腺素喷雾吸入平 喘。 胃肠道类癌综合征的全身症状 3、心血管症状：长期患病后可会发生心内膜下纤维化， 影响瓣膜部，以右心明显，左心较轻。临床上后期以三 尖瓣闭锁不全和肺动脉瓣狭窄较为多见，容易引起右心 衰竭。心脏病变多为类癌病人的主要死因 因为5-羟色 胺可以刺激纤维母细胞，引起纤维组织增生、右心内膜 纤维化或三尖瓣瓣膜病。在较大的动脉或静脉也可出现 纤维化现象。这种病人尿中5-羟吲哚醋酸及血中5-羟色 胺都很高。纤维增生多发生于右心的原因，是静脉血中5 -羟色胺浓度很高，流经肺时，被单胺氧化酶灭活，故左 心发生病变较少，只有13。 右心室病变如三尖瓣关闭不全、肺动脉狭窄，也可有心 律失常。在三尖瓣关闭不全和肺动脉狭窄时，该区可听 到收缩期吹风样杂音。当发生右心室衰竭时，可出现颈 静脉怒张、肝大、下肢浮肿等症状。 胃肠道类癌综合征的全身症状 4、其他症状：90以上的病人会发生肝转 移，常常有肝肿大的体征。在后期出现关 节病，表现为关节部僵硬，活动时疼痛，X 片可见指间关节受侵蚀，指骨内多数囊肿 样透亮区，指间关节及掌指关节之近关节 区骨质疏松 （三） 临床症状 右侧腹部肿块、长期体重减轻、有腹泻病 史者，应疑及小肠类癌可能； 出现用其他原因不能解释的间歇性腹泻， 面部毛细血管扩张、阵发性潮红、 哮喘或精神症 状者，提示类癌综合征存在，如伴有肝肿大，更 应考虑胃肠道类癌综合征的可能； 慢性低位肠梗阻伴有便血，一般情况尚好 者，应考虑到结肠类癌瘤之可能； 年轻患者无吸烟史，出现肺部肿块，长期 生存，而能除外其他病变者，提示支气管肺类癌 瘤可能。 病理 瘤体常为细小的黄色或灰色黏膜下结节样肿块,单 发或多发,黏膜表面多完整,其形态不一,有结节状, 息肉样或环状等表现。少数瘤体表面可形成溃疡, 外观酷似腺癌,常侵入肌层和浆膜层。一部分病人 可有多源性类癌瘤存在。回肠类癌常为多发,瘤体 较小,直径2cm，肌层受侵或 区域淋巴结转移者。而对直肠上段类癌及结肠类癌，直 径超过lcm，以行根治术为宜，避免二次手术；对小肠 类癌，由于术前不易与其他恶性肿瘤区别，且20% 45%的病例可发生淋巴转移，因此切除范围应包括相应 的肠系膜、淋巴结在内。 4.特殊部位的类癌根治 位于贲门处的类癌应按贲门癌根治术 要求进行。位于十二指肠乳头附近的类癌，需行胰十二指肠切 除。位于水平部的可行十二指肠水平部加上段空肠切除术。 回肠末端类癌行回肠末端加部分升结肠切除术。空回肠类癌行 肠管部分切除术及系膜淋巴结清扫。阑尾类癌：1.5cm或阑尾系膜受累，或已有局部淋巴结转移 应行右半结肠切除。小肠类癌的情况相反，极易发生转移，即 使肿瘤小于lcm，也要行标准的广泛肠切除和淋巴清扫。由于 20%40%的小肠类癌为多发性，术中还要全面探查小肠和结肠 。类癌增长缓慢，即使已有转移的类癌也应尽可能行广泛切除。 结肠类癌全部行相应的结肠癌根治术。大约2/3的直肠类癌 2cm的直肠类癌因为极易发生远处转移，即使行根治性的手 术，也难以治愈。因此，多数学者主张尽量保肛。 。 5.姑息性切除 类癌增长缓慢，如患者无手术禁忌证，即 使已有转移的类癌也应尽可能行广泛切除。切除原发及转 移肿瘤可以延长生存期，改善生活质量。肝转移灶切除后 80%的患者类癌综合征症状可以消失或部分缓解长达5年 。 6.肝转移灶的处理 类癌的转移多见于肝脏。由于类癌 生长缓慢，如病灶局限，仍可手术切除以获得治愈。对肝 局限性转移者，可行肝叶切除，而对多发性病灶或巨大病 灶不能切除者，可试用肝动脉插管化疗、皮下埋置化疗泵 ，或行肝固有动脉结扎或肝动脉栓塞、冷冻或射频治疗， 以减轻患者痛苦，延长生存期。另外新近也有报道，将肝 移植作为类癌肝转移的治疗方法，并取得较好的疗效。 7.化疗 有一定的作用。常用阿霉素和氟尿嘧啶 (Fu/DOX)、链氮霉素和氟尿嘧啶(Fu/STZ)、卡巴达嗪 (DTIC)和氟尿嘧啶、亚叶酸钙(DTIC/Fu/LV)联合化疗，其 中以Fu/STZ方案似乎较好，有效率为16%66%。联合 化疗多用于症状明显(特别是出现类癌综合征中心脏受累 者)，尿中5-羟吲哚乙酸在150mg/24h以上者 8.干扰素 可用-干扰素2a 300万500万U/d皮下注射，每周37次，有效 率为50%，疗效出现较慢但持久。可减少尿中5-HIAA的排出量，大约15%的 患者其肿瘤显示长达3年以上的退变或稳定。 9.生长抑素衍生物治疗 生长抑素是一种正常分布在整个消化道及胰腺的多 肽类激素，能抑制多种胃肠激素的释放及细胞的有丝分裂，是一个对外分泌 、内分泌、旁分泌及自分泌均起作用的调节肽，它在人体内以14肽和28肽两 种形式存在，分布广泛，作用复杂。动物实验证实，生长抑素不仅可以抑制 内分泌细胞产生激素，还可抑制肿瘤细胞的多项生长和增殖指数。多数学者 主张用奥曲肽，从小剂量(100200g)开始，2次/天，以后逐渐加大剂量至 1500g/d。60%类癌综合征症状缓解，生化反应(5-HIAA排量)减少70%，但 肿瘤缩小者仅为5%。使用长效制剂只需每月注射一次，改善患者生活质量较 显著。 10.其他对症治疗 控制皮肤潮红发作可用苯苄胺，