替莫唑胺联合放疗治疗脑胶质瘤临床新进展课件

替莫唑胺联合放疗治疗脑胶质瘤 临床新进展 复旦大学附属肿瘤医院 胡超苏 2008年6月 19日 Landis SH et al. CA Cancer J Clin 1998;48:6 American Cancer Society (ACS) NCI SEER program ACS homepage, accessed 7/98 汤钊猷等主编。现代肿瘤学，第二版。上海医科大学出版社，2000.9。 原发性脑肿瘤的发病率 美国发病率：每年 17,400 例新诊断患者 死亡率：13,000 例/年 中国发病率: 4 9/10 万 占儿童癌症的 25% 是儿童癌症的第二死因 原发性脑癌中 60% 为恶性胶质瘤 Simpson JR et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:239 恶性胶质瘤的治疗 糖皮质激素控制水肿 外科治疗 放疗 局部照射：占所有患者的 90% 立体定向放疗：占所有患者的 25% 近距离放射治疗（Brachytherapy） 传统辅助化疗 单药方案：卡莫司丁或洛莫司丁 联合化疗：PCV （洛莫司丁、PCB 和长春碱类） Levin VA et al. Int J Radiat Oncol Phys Biol 1990;18:321 辅助化疗对生存期的影响 传统辅助化疗影响疾病病程的最佳机会 传统化疗中卡莫司丁、洛莫司丁和甲基苄肼的疗效最好 辅助化疗可提高下列疾病的 1、3 和 5 年生存率 多形性胶质母细胞瘤（GBM） 间变性星形细胞瘤（AA） 与亚硝基脲单药治疗相比，以亚硝基脲为基础的联合化疗 效果更好 Levin VA et al. In: DeVita VT et al, eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:2022 恶性胶质瘤的治疗结果与挑战 治疗后的中位生存期 多形性胶质母细胞瘤：7.0 自发性水解 + AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，经肾脏排泌 泰道（替莫唑胺）通过 DNA 甲基化 发挥细胞毒作用 位置/碱基 % 总加合物细胞毒作用 O6 鸟嘌呤 5高 N7 鸟嘌呤70低 N3 腺嘌呤 9低 其他部位16低 Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045 泰道（替莫唑胺）对实体瘤 具有广谱抗肿瘤活性 人类异种移植物模型 脑 星形细胞瘤 (D-54 MG) 胶质母细胞瘤 (D-456 MG, SF-295, U-251) 室管膜细胞瘤 (D-612 EP) 髓母细胞瘤 (D-341 Med) 黑色素瘤 (LOX IMVI, UACC-257) 卵巢癌 (OVCAR-3, OVCAR-5) 结肠癌 (SW-620) Friedman HS et al. Cancer Res 1995;55:2853 泰道（替莫唑胺）口服生物利用度接近 100% Newlands ES et al. Br J Cancer 1992;65:287 12 时间（小时） 口服替莫唑胺 200 mg/m2/天 (n=5) 10 8 6 4 2 0 04812162024 静脉注射 （1小时） 口服（胶囊） （g/mL ） 替 莫 唑 胺 的 血 浆 浓 度 饮食对泰道（替莫唑胺）的 AUC 影响微弱 SPRI, data on file 时间（小时） 10 8 4 2 0 0146810122357911 6 空腹 标准饮食 交叉研究口服替莫唑胺 200 mg/m2/天 (n=12) （g/mL ） 替 莫 唑 胺 的 血 浆 浓 度 泰道（替莫唑胺）重复应用无蓄积作用 口服替莫唑胺 200 mg/m2/天 (n=6) Newlands ES et al. Br J Cancer 1992;65:287 时间（小时） 12 10 8 6 4 2 0 014681012235 7911 第 1 天 第 5 天 （g/mL ） 替 莫 唑 胺 的 血 浆 浓 度 泰道（替莫唑胺）迅速进入脑脊液 重复应用无蓄积作用 SPRI, data on file 时间（小时） + + + + 0 1 2 3 4 5 6 0123456 脑脊液, 第 1 天 脑脊液, 第 5 天 血浆, 第 1 天 血浆, 第 5 天 + （g/mL ） 替 莫 唑 胺 的 血 浆 浓 度 泰道（替莫唑胺）的安全性总结 评估人群数量超过 1,000 例 轻中度骨髓抑制 迅速恢复，无蓄积作用 发生于第 21 28 天 7 10 天内恢复 度非血液学毒性反应的发生率 7% 无中枢神经系统毒性或脱发 成人和儿童均良好耐受 恶心、呕吐为轻中度，经标准止吐药物容易控制 未发现继发性器官毒性反应 泰道（替莫唑胺）治疗新诊断高级别胶质瘤 关键 III 期研究： EORTC 26981 研究 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 EORTC 26981 研究 s年龄 18-70 岁 s组织学证实 GBM s多中心、对照 sWHO 体能状态 2 s无立体定向或 近距离放疗 研究设计（n=573 ） 总生存期 无进展生存期 安全性 生活质量 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005. 替莫唑胺 同步放化疗 巩固化疗 单用放疗 替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重复 0610 14 18 22 26 30 周 放疗: 每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY EORTC 26981 研究 疗效总结 参 数替莫唑胺同步放化疗单纯放疗P 中位生存期14.6个月12.1个月0.0001 2年生存率26.5%10.4%0.001 死亡风险比0.63（95% CI：0.52 0.75）0.001 复发风险 比0.54（95% CI：0.45 0.64） 0.001 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 EORTC 26981 研究:无进展生存曲线 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 单纯放疗 替莫唑胺联合同步放疗 无进展生存率（%） 月 06121824303642 10 20 30 40 50 6 0 70 80 90 0 100 中位无进展生存期 (月) 替莫唑胺联合同步放疗(n=287) 6.9 单一放疗(n=286) 5.0 P Value 0.001 疾病进展风险比 0.54 (95% CI: 0.45 0.64) EORTC 26981 研究:中位生存曲线 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 单纯放疗 替莫唑胺联合同步放疗 月 总生存率（%） 06121824303642 10 20 30 40 50 6 0 70 80 90 0 100 中位生存期中位生存期 ( (月月) ) 替莫唑胺联合同步放疗替莫唑胺联合同步放疗( (n n=287)=287) 14.614.6 单一放疗单一放疗( (n n=286)=286) 12.112.1 P ValueP Value 0.0001 0.0001 死亡风险比死亡风险比 0.63 (95% CI: 0.52 0.75)0.63 (95% CI: 0.52 0.75) EORTC 26981 研究: 度不良反应 参 数 替莫唑胺同步放化疗 n 单纯放疗 n P 血液学不良反应 白细胞减少症 中性粒细胞减少症 血小板减少症 贫血 7 12 9 1 0 0 0 0 非血液学不良反应 严重感染 疲劳 3 26 2 33 NS NS Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 EORTC 26981 研究:对 HRL 的影响 86%完成基线 HRL 评估，两组间无显著差异 首次分析时，单纯放疗组 HRL 评分为793.2 vs. 替莫唑胺 联合同步放疗组为672.7，组间差异达11.6（95% CI: 3.5 19.7，具有统计学显著意义） 随后随访期间，两组患者的 HRL 评分基本相同 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005. EORTC 26981 研究: 结论 替莫唑胺联合同步放疗治疗具有以下优势： 显著改善新诊断 GBM 患者的无病生存和总生存 显著提高 2 年生存率 对患者的 HRL 无负面影响 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005. EORTC 26981研究: 3、4年随访结果 替莫唑胺联合放疗治疗GBM具有长期生存获益 Years01234567 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ONNumber of patients at risk: Treatment 278 2861443111630 254 287175763923146 RT RT+TMZ TreatmentRT n = 286 RT+TMZ n = 287 2-year OS (%) 10.927.2 3-year OS (%) 4.416.4 4-year OS (%) 3.012.1 Hazard ratio0.63 0.53 - 0.75 P 0.0001 (Mirimanoff et al. ASTRO, October 2007) NOA-04 研究：使用PCV/替莫唑胺进行放化疗序 贯治疗间变胶质瘤的III 期随机研究 W. Wick Wolfgang, et al. Neurooncology Working Group of the German Cancer S 2008 ASCO Annual Meeting Abstract No:LBA2007 NOA-04 研究(III期)：研究设计 切除或活检 中心病理学检验: 间变少突胶质瘤, 少突-星形细胞瘤, 星形细胞瘤 Arm AArms B1/2 RadiotherapyPrimary chemotherapy PD A1A2 PCVTemozolomide PDPD TemozolomidePCV B1B2 PCVTemozolomide PDPD RadiotherapyRadiotherapy TemozolomidePCV PDPD NOA-04 研究(III期)：研究设计 l入组患者318例(34个中心)，病理学类型： 星形细胞瘤 52.6% 少突胶质细胞瘤 14.2% 少突-星形细胞瘤 33.2% l研究主要终点：mTTF l研究方案： 放疗：总剂量54-60Gy,1.8-2.0Gy/次, 6W) PCV : 4 Cycle 替莫唑胺: 200mg/m2, d1-5,Q28d, 8Cycle NOA-04 研究(III期)：研究结果 PCV/Temozolomide (N=158) Radiotherapy (N=161) P-value Discontinuations (therapy-related)14 (14)0（0） Median TTF (95% CI), months Astrocytoma Oligodendroglioma Oligoastrocytoma 43.8 (37.4-n.r.*) 29.4 (19.0-n.r.) 54+ 54+ 42.7+ 32.0 (23.3-n.r.) 54+ 54+ 0.28 TTF48* (95% CI), %46.4 (36.7-56.1)55.5 (46.3-64.7) 0.51 Median PFS (95% CI), months Astrocytoma Oligodendroglioma Oligoastrocytoma 31.9 (21.1-37.3) 18.2 (12.1-24.2) 52.7 (33.9-n.r.) 52.7 (33.9-n.r.) 30.6 (16.3-42.8) 10.8 (8.9-28.3) 52.1 (36.5-n.r.) 52.1 (36.4-n.r.) 0.87 Median OS (95% CI), months60+60+0.25 OS48 (95% CI), %64.6 (54.6-74.7)72.6 (63.8-81.4)0.69 *not reached: n.r.; *TTF at 48 months: TTF48 假性进展的临床表现与处理 恶性胶质瘤放射治疗后短期内MRI检查显示强化增加，范 围加大，而未给予治疗后自行消退，临床及影像学表现疑 肿瘤进展，故称假性进展。 放疗前 放疗后1月 放疗后4月 放疗前 放疗后3.5月放疗后8月 放疗后12月放疗后18月 假性进展的发生率 9%(3/32) 21%(18/85) 31%(32/103) de Wit MC,. Neurology 2004;63: