强直性脊柱炎换患者关节外表现不同生物制剂疗效差异2011课件

关注AS患者的关节外表现 -不同生物制剂疗效差异 内容 u EAM在SpA的诊断和治疗中的价值 u AS患者关节外表现 （主要介绍虹膜炎、炎性肠病、银屑病样皮肤表现） u 不同生物制剂治疗AS-EAM的疗效差异 作用机制差异 疗效差异 内容 u EAM在SpA的诊断和治疗中的价值 u AS患者关节外表现 （主要介绍虹膜炎、炎性肠病、银屑病样皮肤表现） u 不同生物制剂治疗AS-EAM的疗效差异 作用机制差异 疗效差异 AS疾病的演变过程 Pol Arch Med Wewn. 2010 Nov;120(11):452-7 中轴型SpA患者ASAS分级标准 背痛 3 个月 ，首发年龄 20 years N=29 Disease duration (years) 100 99例AS患者接受TNF抑制剂治疗 中轴型中轴型SpASpA患者抗患者抗TNFTNF治疗推荐更新治疗推荐更新 n关节外表现和共病： ( 1 ) 关节外表现频发，如银屑 病、葡萄膜炎和IBD，应有相 应的专科医生协助处理。 ( 2 ) 风湿病病学专家应注意心 血管疾病和骨质疏松的高风 险。 n病程的改变： ( 1 ) 除炎症外，其他原因导致 疾病病程的显著改变，如脊柱 骨折，则应考虑采取适当的检 测方法，包括影像学的检查。 2010ASAS/EULAR2010ASAS/EULAR ASAS治疗推荐更新治疗推荐更新 Braun et al. Ann Rheum Dis 2011;70:896904 2010ASAS/EULAR AS治疗推荐更新 抗TNF 治疗 持续、高疾病活动患者应给予抗TNF治疗，尽管根据ASAS推荐应 使用传统治疗。 尚无证据支持中轴型疾病患者必须先使用DMARD或同时使用抗 TNF治疗。 尚无证据支持不同的TNF抑制剂在中轴与关节/附着点症状方面的疗 效有差异；但若存在IBD，则需考虑胃肠道疗效的差异。 换用另一种TNF抑制剂可能会使患者获益，尤其是缺乏疗效患者。 除TNF抑制剂外，尚无证据支持AS的治疗使用其他生物制剂。 Braun et al. Ann Rheum Dis 2011;70:896904 内容 u EAM在SpA的诊断和治疗中的价值 u AS患者关节外表现 （主要介绍虹膜炎、炎性肠病、银屑病样皮肤表现） u 不同生物制剂治疗AS-EAM的疗效差异 作用机制差异 疗效差异 肠道 炎性肠病 肠源性反应性关节炎 系统性的炎性疾病-脊柱关节病 中轴疾病 骶髂关节炎,脊椎炎 泌尿道 泌尿生殖道反应性关节炎 外周疾病 关节炎, 附着点炎, 指趾炎 眼 葡萄膜炎 皮肤 银屑病 Rheumatology (Oxford). 2009 Sep;48(9):1029-35. Epub 2009 Jun 26 Present 42% Not Present 58% 22% 7% 7% n = 847 AS患者的关节外表现（EAM）发生比例 Vander Cruyssen et al. Ann Rheum. Dis 2007; 66(8): 1072-1077 6% ASPECT Study AS相关的关节外表现-葡萄膜炎 AS患者的常见关节外表现之一 单侧眼受累，表现为疼痛、发红、畏光、流泪、视物模糊 通常2-3个月有可能自行缓解，但极易反复发作 如果治疗不充分，该疾病可能会发展成为前房积脓，虹膜粘连，白 内障，青光眼或失明* Hajj-Ali RA, Lowder C, Mandell BF. Uveitis in the internists office: are a patients eye symptoms serious? Cleve Clin J Med 2005;72:32939 AS相关的关节外表现-葡萄膜炎 葡萄膜炎患者，如果体内HLA-B27（+），其合并骶 髂关节炎和/或周围关节炎的比率高达90% AS葡萄膜炎 30-40%AS患者在患病期间并发葡萄膜炎 传统治疗方法仅仅控制症状 不能从根本抑制炎症，极易复发： 皮质类固醇局部应用：主要治疗药物，控制炎症效果较好，如醋酸泼 尼松龙，但对后房炎症的控制作用较差 东莨菪碱滴眼：预防粘连，缓解睫状肌痉挛引起的疼痛 眼周皮质类固醇注射：治疗顽固性炎症 NSAIDs类药物及细胞毒性药物：如SSZ和MTX，但治疗效果非常有 限 如果治疗不充分，该疾病可能会发展成为前房积脓，虹膜粘连，白内障，青光眼 或失明*。Hajj-Ali RA, Lowder C, Mandell BF. Cleve Clin J Med 2005;72:32939 Elewaut D 48:1029-1035 AS相关的关节外表现-炎性肠病 TNF的过量释放是导致炎性肠病的原因 关节症状缓解通常伴随着肠内病灶的消失 AS炎性肠病 中轴型或伴有外周表现的脊柱关节病患者中，或伴有外周表现的脊柱关节病患者中，20-60%20-60%患者存在类患者存在类 似克隆恩病的肠道损害似克隆恩病的肠道损害* 5-10 % AS % AS患者存在患者存在IBDIBD的临床症状，的临床症状，40-50% 40-50%为亚临床状态为亚临床状态。 传统治疗方法由于无法促进粘膜愈合，极易复发： 皮质类固醇：短期控制症状，无长期疗效 免疫抑制剂： 主要用于维持治疗，但促进粘膜愈合的疗效有限 新的治疗方法：生物制剂治疗 英夫利西单抗：全球适应症包括克罗恩病、溃疡性结肠炎 依那西普：对治疗炎性肠病无效 （临床研究失败） 阿达木单抗：全球适应症仅用于治疗克罗恩病 其他：赛妥珠单抗可以治疗CD Mielants H, Veys EM, Cuvelier C, De Vos M. Course of gut inflammation in spondyloarthropathies and therapeutic consequences. Baillieres Clin Rheumatol 1996;10:14764 Elewaut D 48:1029-1035 Mielants H et al. Baillieres Clin Rheumatol 1996; 10:147 AS相关的关节外表现-银屑病样皮肤表现 伴发银屑病样皮肤表现的患者，易出现更多的关节外表现 伴发银屑病样皮肤表现的AS患者，预后更差 AS银屑病样皮 肤表现 20%的AS患者在患病期间伴发银屑病样皮肤 表现 Elewaut D 48:1029-1035 AS治疗用药选择 传统治疗药物 NSAIDs：可迅速缓解炎性背痛，持续使用可减慢影像学进展， 但停药后症状复发 SSZ：对外周关节的炎症控制有一定效果，但对治疗脊柱炎无明 显疗效 新型治疗药物 TNF-抑制剂：能够缓解活动期AS的症状和体征。持续使用可 减慢影像学进展，长期使用，安全有效。 基于目前已有的证据，在TNF抑制剂中，单克隆抗体（英夫利西 单抗和阿达木单抗）比伊纳西普更适合治疗存在或疑似存在关 节外表现的患者。到目前为止，英夫利西单抗是有询证医学证 据的最佳药物，其广范的疗效已经得到证实*。而对于存在关节 外表现的患者，英夫利西单抗的询证医学证据亦非常充分。 * Rheumatology 2009;48:10291035 Advance Access publication 26 June 2009 Treatment of ankylosing spondylitis and extra-articular manifestations in everyday rheumatology practice. 内容 u EAM在SpA的诊断和治疗中的价值 u AS患者关节外表现 （主要介绍虹膜炎、炎性肠病、银屑病样皮肤表现） u 不同生物制剂治疗AS-EAM的疗效差异 作用机制差异 疗效差异 ADCC + -/+ CDC + -/+ 英夫利西单抗 S S SS SS SS SS SS 依那西普 Van den Brande J et al. Gastroenterology 2003;124:1774-1785 Mitoma H et al. Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1248-57 Scallon BJ et al. Cytokine. 1995 Apr;7(3):251-9 英夫利西单英夫利西单抗抗 VSVS 依那西普依那西普 补体结合位点 FcR 结合位点 亲合能力 高 低 结合靶点 TNFa TNFa/TNFb 靶向分子 可溶性/跨膜型 可溶性 抗原结 合位点 人类 p75 TNF 受体 英夫利西单抗的作用机制英夫利西单抗的作用机制- -总论总论 n n 靶向细胞靶向细胞 通过补体通过补体(CDC)(CDC)或效应细胞或效应细胞(ADCC)(ADCC)后，可溶解表达跨膜后，可溶解表达跨膜TNFTNF - -a a的的细胞细胞 可诱导引起炎症的单核细胞和淋巴细胞凋亡可诱导引起炎症的单核细胞和淋巴细胞凋亡 n n 靶向分子靶向分子 与可溶性和跨膜与可溶性和跨膜TNF-aTNF-a高度亲和的嵌合抗体高度亲和的嵌合抗体 nADCC：抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用是指表达IgGFc受体的 NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，与已结合在靶细胞表面的IgG 抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。 抗体依赖的细胞毒作用（抗体依赖的细胞毒作用（ADCCADCC） Infliximab mTNFa 补体依赖的细胞毒作用补体依赖的细胞毒作用(CDC)(CDC) nCDC：补体参与的细胞毒作用，即通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗 原结合，形成复合物而激活补体经典途径，所形成的攻膜复合物对靶细 胞发挥裂解效应。 Van den Brande J et al. Gastroenterology 2003;124:1774-1785 英夫利英夫利西西单单抗抗诱导外周活化诱导外周活化 淋巴细胞淋巴细胞凋亡凋亡 n只有英夫利西单抗可以结合 外周活化淋巴细胞跨膜TNF， 并诱导活化的淋巴细胞凋 亡。 MediumInfliximabEtanerceptc17-1a * * 适应症IFXADAETAGLM 类风湿性关节炎* * 银屑病关节炎* 强直性脊柱炎* 银屑病* 幼年性特发性关节炎* 小儿克罗恩病* 克罗恩病* 溃疡性结肠炎* 白塞氏病难治性葡萄膜 视网膜炎 *仅日本 疗效优势：疗效优势： 英夫利西单抗在全球适应症非常广泛英夫利西单抗在全球适应症非常广泛 疗效优势： 英夫利西在临床中的应用更加广泛 全球适应症非适应症（OFF-LABEL) 类风湿关节炎幼年型特发性关节炎 强制性脊柱炎韦格纳肉芽肿 克罗恩病结节病/Stills病 儿童克罗恩病血管炎/川崎病 溃疡性结肠炎葡萄膜炎/白塞病 银屑病特发皮肌炎/多发皮肌炎 银屑病关节炎系统性红斑狼疮 /干燥综合症 内容 u EAM在SpA的诊断和治疗中的价值 u AS患者关节外表现 （主要介绍虹膜炎、炎性肠病、银屑病样皮肤表现） u 不同生物制剂治疗AS-EAM的疗效差异 作用机制差异 疗效差异 英夫利西单抗降低葡萄膜炎复发率- 2005年文献* 在降低前葡萄膜炎复发率方面： -TNF-抑制剂明显优于安慰剂 -英夫利西单抗的治疗效果（P=0.005）优于依那西普（P=0.05） *Braun J et al. Arthritis Rheum 2005;52(8):2447-2451 P=0.005 P=0.05 英夫利西单抗降低葡萄膜炎发生率 -2009年文献* Elewaut D 48:1029-1035 * 回顾性研究 非头对头前瞻性对照 图1. 使用TNF抑制剂治疗之前和过程中虹膜炎发生比例51. u英夫利西单 抗能够明显降 低葡萄膜炎复 发率 u伊纳西普则 不能 英夫利西单抗降低AS患者炎性肠病发生比例 2007年*和2009年*荟萃分析结果 6.7%的患者有IBD病史 每100患者-年新发或复发IBD的例数 *Braun J, Baraliakos X, et al. Arthritis Rheum 2007;57:63947. 在治疗新发或复发IBD方面： 英夫利西单抗疗效明显优于其他生物制剂 *Elewaut D 48:1029-1035 0 5 10 15 20 25 IFXIFX ADAADAETAETA 1 (=Ref*) 4.2x 0.4-44 18x 2-154 IBD flare odds ratio 1/22 pts 37 pY 3/18 pts 8.1 pY 12/26 pts 39 pY Adapted from Braun J et al. Arthritis Rheum 2007;57:639647 有IBD*病史的AS病人: 英夫利西单抗显著降低其 发作风险 *6.7% of all patients (pooled data from 7 PBO-controlled trials and 2 open studies) *Odds ratios in comparison with placebo (1/26 pts, 9.8 patient Year pY) were similar IFX vs. ETA p 0.001 IFX vs. ADA p = 0.02 ETA vs. ADA p = 1.0 不同生物制剂治疗过程中相对IBD 发作率比较 绿色字体代表发病机会比 0 20 40 60 026142230384654 Weeks % of Patients in Clinical Remission (CDAI150) Maintenance Infliximab 5 mg/kg Q 8 Wks (n=192) Maintenance Infliximab 10 mg/kg Q 8 Wks (n=193) Weeks 50 100 150 200 250 300 350 2480 0 Etanercept (N = 23)Placebo (N = 20) Rutgeerts P et al. Gastroenterology 2004;126:402-413. Sandborn et al. Gastroenterology 2001 英夫利西单抗有效治疗克隆恩病英夫利西单抗有效治疗克隆恩病(CD)(CD) 伊纳西普疗效不佳伊纳西普疗效不佳 英夫利西单抗显著改善PsA患者症状 (PASI 75)* 英夫利西单抗* 安慰剂 24 周 伊纳西普* 安慰剂 24 周 文献1 Antoni et al, Ann Rheum Dis 2005; 64: 1150-57 文献2 Mease et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 2264-72 *数据来自不同研究，非头对头对照结果！ 显著改善 英夫利西单抗显著改善PsA患者临床症状 （14周） Antoni C, et al. Ann Rheum Dis. 2005 Feb 24;Epub ahead of print. Pts Achieving PASI 75 (%) 2.3 63.9* 0 20 40 60 80 100 Wk 14 PlaceboIFX Pts Achieving PsARC (%) 27 77* 0 20 40 60 80 100 Wk 14 PASI 75 PsARC