心脏毒性基础医学医药卫生专业资料课件

常见抗肿瘤药物心脏毒性 n蒽环类药物 n曲妥珠单抗 n氟尿嘧啶类 n紫杉类 乳腺科常用的具有心脏毒性的药物 蒽环类药物 n盐酸阿霉素（ADM) n表阿霉素（EPI） n阿克拉霉素（ACM） n柔红霉素（DNR） n去甲氧柔红霉素（IDA） n米托蒽醌（MIT） n吡喃阿霉素（THP） n脂质体阿霉素 n脂质体柔红霉素 n脂质体去甲氧柔红霉素 阿霉素累积剂量与心衰发生的关系 阿霉素累积剂积剂 量心衰发发生率 Von Hoff DDSwain SM 400 mg/m23 % 5 % 550 mg/m27 %26 % 700 mg/m218 %48 % Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717. Cancer 2003; 97:2869-2879. 蒽环类药物的最大累积剂量 蒽环类药环类药 物推荐最大累积剂积剂 量 阿霉素（ADM）550 mg/m2 （放射或合并用药药， 350-400 mg/m2） 表阿霉素（EPI）900-1000 mg/m2（用过过ADM， 800 mg/m2） 柔红红霉素（DNR）600 mg/m2 去甲氧柔红红霉素（IDA）93 mg/m2 阿克拉霉素（ACM）2000mg（ 用过过ADM 800mg ） 米托蒽醌醌（MIT）160 mg/m2 （用过过ADM等药药物， 120 mg/m2 ） Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058. 蒽环类药物心脏毒性分类 慢性 蒽环类药物 心脏毒性 急性 迟发性 发生在给药后的几小时或几天内， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭 发生在化疗的1年内， 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰 发生在化疗后数年， 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等 Drugs 2005; 65: 1005-1024. 自由基 线粒体 蒽环类抗癌药 游离态Fe3+ Fe3+ ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 自由铁离子让自由基产生如虎添翼 蒽环类 自由基（OH） 线粒体损伤 Fe3+ 蒽环类 Fe3+ Fe3+ 蒽环类 线粒体 细胞浆 启动凋亡 信号 坏死 ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 自由基线粒体损伤 自由基是心脏损伤的罪魁祸首 蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要 蒽环类药物 心脏毒性 诊断 检测 预防或 减少 治疗 1、心脏毒性不良反应评价标准（NCI CTC） 2、心内膜心肌活检评分（EMB） 1、心电图：常规检测，特异性差 2、心肌酶谱：常规检测，特异性差 3、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感 4、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 5、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性 6、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标 1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性 2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性 1、吸氧 2、对症处理 3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗 剂（ARB）和-受体阻滞剂 紫杉醇 多西紫杉醇 紫杉类药物 紫杉醇心脏毒性特点 文献显示，TAX最常见心脏毒性为无症状心动过缓 伴有心脏危险因素的患者心动过缓发生率明显高于无心脏危险因素的患者。 多西他赛心脏毒性特点 n传导障碍 n心血管塌陷 n心绞痛 JCO 1991,9:1704-1712 Cancer Res 1993,53:523-527 紫杉类与蒽环类合用增加了心脏毒性 n紫杉醇改变了蒽环药物的代谢动力学,因 此增加了蒽环的心脏毒性 n合并蒽环药物的时候蒽环药物安全累积 剂量要降低 ADM不能超过360mg/m2,且需要先给与ADM EPI不能超过990mg/m2 Clin Cancer Res 2002;8:3360-8；J Clin Oncol 1999;17:3596-602 Int J Cancer 2001;93:139-141 多西他赛合并蒽环类药物 n多西他赛并没有改变蒽环药物的药代动 力学特征， n没有明显的证据证明多西他赛增加蒽环 类药物相关性的心肌病的发生 曲妥珠单抗的心脏毒性 曲妥单抗的药理和作用机制 n重组的DNA源性的选择性绑定在HER2蛋白 的细胞外部分的人类单克隆抗体 n通过抑制HER2蛋白而阻断了与肿瘤细胞 增殖相关的信号传导通路 曲妥单抗的心毒作用机制 n免疫介导的心肌细胞的毁坏 n药物相关的非心脏副作用的间接作用 nHER2信号的缺乏 n1:交联HER2-HER3,激活内部酪氨酸激酶导致受体的内 吞噬作用，从而阻止了心脏的发育信号 n2:激活了线粒体凋亡途径以及caspase途径，从而导致 心肌细胞的凋亡 HER2基因对心脏的正作用 nHER2对心室肌和心瓣膜的生长是必需的 n敲除HER2基因的心肌细胞会发展成严重 的扩张型心肌病 Nature 1995;378:386-90. Proc Natl Acad Sci US A 2002;99:8880-5. 危险因素 n年龄 n合并应用蒽环药物的治疗 n而高血压和接受过放疗却不是危险因素 n对于发生CHF的患者经过合适的治疗后并不需要停 药 n70-80%的心脏毒性是有症状的 n与蒽环药物不同，曲妥不能引起心肌病的发生， 其心脏毒性是可逆的，程度较轻，无终生 累计剂量 Breast cancer res treat 2001,69:75 JCO 2004,22:322-329 与蒽环相比，曲妥单抗的心脏毒性较轻微 曲妥珠单抗使用过程中须注意的事项： （1）曲妥珠单抗前应当常规行心电图检查和心脏超声检查，LVEF值 正常时才可使用。 （2）与蒽环类化疗同期应用须慎 重，但可以前后阶段序贯应用；可 同时使用脂质体多柔比星或其他心脏毒性小的蒽环类药物。与非 蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗均可以同期应用。 （3）第一次使 用曲妥珠单抗建议全程心电监护，之后每3个月监测 1次LVEF。治疗中若出现LVEF低于50%，应暂停治疗，并跟踪监 测LVEF结果，直至恢复50%以 上方可继续用药。若不恢复或继 续恶化甚至出现心衰症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。一般曲妥 珠单抗