药物性肝病ppt素材课件

药物性肝病 肝脏是药物代谢主要脏器， 也是药物损伤的主要靶器官。 药物干预过程中出现可或不 可估计的有害或不良反应，提示 继续用药危险，须改变剂量或停 药和治疗者为药物不良反应。 据美国统计（2001） 每年发生急性肝功衰竭约2000例 50%以上是药物性肝损害 其中36%为非甾体类消炎药 16%为特异质所致的肝损害 实际肝损数常为报道数的16倍 药物性肝损害发生率仅次于 皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸 住院病人中的2%5%，“急性肝炎 ”住院病人中10%，老年肝病中可 达20%以上。欧美国家占急性肝功 衰竭约30%40%。 一、肝脏的药物代谢 进入21世纪，药品+保健品3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物经代谢解毒和灭活 但体内过程不限灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用 （一）药物代谢 药物体内代 谢分2个相 1相：非极性（脂溶性）经氧化、还 原、水 解 极性（生成-OH， -NH2，-COOH， -SH基） 2相：极性生成物与体内极性化合物 结合形成水溶性高的易排汇产物 图16-1 与药物代谢有关的重要药物代谢酶所占比例图解 第1相酶：ADH：乙醇脱氢酶； ALDH：醛脱氢酶；CYP：细胞 色素P450；DPD：二氢嘧啶脱氢 酶；E：脂酶；EH：环氧化物水 解酶；NQO1：黄递酶（辅酶I 8P 9H-醌还原酶） 第2相酶：COMT：儿茶酚胺邻位甲基转移 酶； NAT:N-乙酰基转移酶； GST：谷胱甘 肽-S-转移酶；HMT：组胺甲基转移；STs： 硫酸转移酶；TPMT：硫代嘌呤甲基转移酶 ；UGTs:尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1 1相酶相酶 2 2相酶相酶 NQO1NQO1 药物代谢 药物 I 相 氧化 II相 水溶 （脂溶性） CYP还原 结合 代谢 肾排 泄 水 解 产物 III 相 转运 分泌 胆汁排泄 药物性肝病的危险因子 遗传因素 年龄/性别 剂量和持续时间 合并用药 妊娠 酗酒 营养：肥胖/饥饿 二、药物性肝损害机制 可预测性：直接毒性，剂量依赖（不 可替代作用），发病率高，可复制 不可预测性：代谢特异质或过敏特异 质 （一）可预测性 直接：细胞毒型 致肝细胞破坏 胆汁淤积型 胆管上皮细胞破坏 间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织 分子，致肝细胞结构破坏，胆管上 皮 损伤或干扰胆汁分泌。 （二）特异质反应 不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体） 可有肝外组织损害表现 发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高 肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成 特异体质与个体CYP多态性相关 CYP在微粒体和线粒体。微粒体CYP氧化酶 最重要，其混合功能氧化酶（MFO）肝脏最丰富 。 由于遗传多态性，药物代谢表型不同 EM：强(正常)代谢型（extensive) PM：弱(慢)代谢型(poor metabolizer) IM：中间代谢型(intermediate) UM：超快代谢型(ultra rapid) 通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM 比较药时曲线下面积(AUC)可提高10100倍。 CYP及其表示法 CYP分家族，亚家族和酶个体三级 依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 40%归于一个家族 如CYP1 55%列入同一亚家族如CYP1A 同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1 *1表示野生型 *2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1CYP2C19*6 人类CYP已发现有28种 CYP遗传多态性 多态性是一种单基因性状，由 同一正常人群某一CYP450酶特异性基 因的等位基因发生改变，如点突变、 缺失、插入及融合点变异，与药物代 谢酶活性密切相关。 CYP的遗传多态性 CYP亚族遗传多态性（a） CYP1A2不明 CYP2A6 有（CYP2A6*1CYP2A6*3） CYP2C9 有（CYP2C9*1CYP2C9*3） CYP2C19 有（CYP2C19*1CYP2C19*6） CYP2D6 有（CYP2D6*1CYP2D6*21） CYP2E1不明 CYP3A4不明 （三）氧应激 无论直接与间接机制均与氧应激有关 氧原子(O)氧分子（ O2）超氧化阴离子（O2- ） 在生物氧化过程中，分子氧单电子获 得，因其有不配对的电子，化学性质甚为 活跃，称氧自由基。其能从相邻较稳定分 子中捕获一个电子以稳定自身结构，相邻 分子因此可成为自由基。 活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就是各种活性分子状态氧 （含氧的单电子还原物,氧自由基）及其 他自由基总称。 因此，ROS为原子核外层电子轨道 有单个不配对电子的原子团和分子的总 称。 具有氧化应激意义的活性氧具有氧化应激意义的活性氧 符号符号 名名 称称 OO - - 2 2 超氧化阴离子超氧化阴离子 HH 2 2 OO 2 2 过氧化氢过氧化氢 OHOH羟自由基羟自由基 ONOOONOO 过氧亚硝酸阴离子过氧亚硝酸阴离子 LL 脂质自由基脂质自由基 RR 烷自由基烷自由基 RO RO 烷氧自由基烷氧自由基 ROO ROO 烷过氧基烷过氧基 NONO 一氧化氮一氧化氮 1 1 gOgO 2 2 （OO 2 2 * * 或或 1 1 OO 2 2 ）单线态氧单线态氧 常态时ROS产生： 线粒体电子传递 微粒体CYP 黄嘌呤氧化酶 NO合成酶系 ROS失活： 过氧化氢酶 超氧化物岐化酶（SOD） 谷胱甘肽 呼吸链（线粒体） CYP（微粒体） 黄嘌呤氧化酶（微粒体等） 紫外线 过氧化物岐化酶SOD 硫氧还蛋白 （还原型） 过氧化氢酶 谷胱甘肽（还原型） 谷胱甘肽过氧化物酶 谷光甘肽（氧化型） 脂质过氧化硫氧还蛋白 （氧化型） ROS产生和清除系统， 为清除系统 O2-在ROS中处最上游地位，可氧化NO产生损伤作用很强的ONOO- 很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴 如对乙酰氨基酚I相代谢生成NAPQI（N-乙 酰-对-苯醌亚胺），通常与谷胱甘肽解毒。如 积累可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒 体蛋白，引起线粒体功能低下。 对乙酰氨基酚肝损常伴诱导型NO合酶 （iNOS)表达增强 NO产生增加 过氧亚硝酸阴离子ONOO- 增多 以蛋白质酪氨酸残端作为靶位 形成硝基酪氨酸蛋白加合物 造成多蛋白氧化损伤 核苷类抗病毒药靶位是线粒体DNA多聚酶 长期应用可见线粒体肿胀，嵴结构破坏 氧化抑制，脂肪酸利用障碍 肝组织微血管和肝细胞脂肪变性 贺普丁说明书：高剂量核苷类药物联合治疗 HIV感染者中，有报告出现乳酸性酸中毒， 包括致死病例，通常合并严重肝肿大和肝脂 肪变性。 遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone) 日本1997年3月上市至同年12月有15万 2型糖尿病人应用，肝损不断出现 致日本国内紧急安全通报 2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院 治疗，死亡8人 肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占 46% CYP多态性产生过多活性中间体醌环氧化 物后者主要与硫酸和葡萄糖醛酸结合代谢 最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶（ GST）有遗传多态性。GSTT1和GSTM1两基 因缺陷与ALT和AST升高密切相关。 醌环氧化物积累导致脂质过氧化，线粒 体膜机能障碍，并与线粒体蛋白结合产生细 胞毒。 一些最近药物性肝损重要药重 非甾体类抗炎药（凯扶兰、奥尔芬、扶他林） 舒林酸 克拉布兰酸（力亚停，亚美停） 阿莫西林 抗-HIV药 核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 Bosentan(波生坦，降压药） 抗肿瘤药 三、药物性肝损害分类 （一）按机理分类 分 类 发生率 动物 用量 机 制 组织学 代表药 模型 依赖性 所见 药物固有毒性 直接 高 可 有 直接组织损害 坏死 四氯化碳 脂肪变 磷、 三氯甲烷 间接 细胞毒 高 可 有 代谢障碍 脂肪变 对乙酰氨 基酚 组织损伤 坏死 淤胆性 高 可 有 肝排泄障碍 胆栓 四环素 淤胆 特异体质 超敏性 低 否 否 药物过敏 坏死 苯妥因 磺胺 淤胆 氯丙嗪 芬灵大 代谢性 低 否 否 中间代谢物毒性 坏死 异烟肼 淤胆 丙戊酸 二氯磺胺 （二）临床分类 分 类 相关药物举例 急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤 单纯性 同化激素、甾体类避孕药 炎症性 氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、环氟拉嗪 亚临床性肝损伤 亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等 慢性药物性肝病 慢性肝实质损伤 慢性肝炎 型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环 素、酚丁 型替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷 型苯壬四烯酯、磺胺药 型对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼 脂肪变性2-丙基戊酸纳 磷脂沉积症心舒宁、乙胺碘呋酮、Coralgil 肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤 慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪 胆管硬化5-氟去氧尿苷、福尔马林 续上表续上表 血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓甾体类避孕药甾体类避孕药 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等吡咯双烷生物碱、乌拉坦等 紫癜性肝病紫癜性肝病同化激素、甾体类避孕药同化激素、甾体类避孕药 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压化疗药、免疫抑制剂、无机砷化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤肿瘤甾体类避孕药甾体类避孕药 续续 表表 慢性药物性肝炎分类 分型 特 点 抗 体 代表药 I 活性代谢物与DNA ANA（抗核抗体） 甲基多巴 或肌动蛋白与结合 ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因 高球蛋白血症 II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸 CY2D6LKM2 磺胺 III可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶 IV 类慢性中毒无 肝实质细胞损伤 阿斯匹林 无间质炎症 PAPA SLASLA：可溶性肝抗原；可溶性肝抗原；LPLP：肝胰抗原肝胰抗原 四、急性药物性肝损伤全身表现 全身表现有关药物 过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 造血系统保泰松、苯妥英 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素 五、药物性肝损害病理 分类 代 表 表 现 肝炎样改变急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症 以碎屑样坏死为特征 融合坏死带状坏死、多小叶坏死 胆汁淤积急性（有或无胆管病变）、慢性 脂肪变性巨泡型、微泡型、混合性 肉芽肿纤维化或肝硬化 血管病变Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症 肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症 新生物肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌 血管肉瘤 其他毛玻璃样肝细胞、色素沉着 药物性脂肪肝 多与氧应激有关，线粒体是活性氧 产生最多的细胞器，由过氧化物岐化酶系 （SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶系（GPx)处 理并自身保护 超负荷： GSH和辅酶A减少或耗竭， 氧化和呼吸链抑制 脂质过氧化，膜通透性和酶活性改变肝内 脂质运输障碍 六、药物性肝病的诊断 (一) 困惑： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 （二）转氨酶升高即为肝炎？ 转氨酶升高的原因 1、感染：病毒性肝炎及非嗜肝病毒感染 寄生虫、化脓性病变、胆系感染 2、自身免疫性肝病（PBC、PSC、AIH等） 3、药物性肝损 4、酒精性肝损 5、脂肪肝 6、淤血性肝损 7、肝肿瘤 8、其它：静脉高营养、先心、缺血（休克）、移植 排斥、原发性无功能等 ( (三三) ) 所谓所谓新型肝炎病毒与肝炎新型肝炎病毒与肝炎 应用可靠免疫和分子生物学技术检测，应用可靠免疫和分子生物学技术检测， 仍有仍有10%10%以上肝炎患者病因不能明确。多数以上肝炎患者病因不能明确。多数 学者认为尚存在其他新型肝炎病毒。学者认为尚存在其他新型肝炎病毒。GBGB病病 毒庚型肝炎病毒（毒庚型肝炎病毒（GBV/HGVGBV/HGV），），TTTT病毒病毒 （TTVTTV）、）、SENVSENV和和PMVPMV研究的努力正是研究的努力正是 在这种背景下展开的。在这种背景下展开的。 迄今这些病毒是否致病，能否引起急性、慢 性和肝功能衰竭，感染后是否需要治疗等问题仍 来解决。目前均未被公认为肝炎致病因子，甚至 被认为是过客病毒。 按经典的Koch定律，确定某种感染因子与疾 病相关性时应遵循以下三个原则：即在患者找出 明确的病原体，并分离和纯培养出此病原体；这 种病原体能在适当的动物模型或其他人体内构成 感染;感染后能复制相似的疾病，并在感染动物中 分离出这种病原体。 HGV和TTV等所以未能被认可 为新型肝炎病毒，主要就是在动物 模型和感染人群中均缺乏足够证据 证明其感染与肝脏损伤相关。2000 年第十届国际病毒性肝炎及肝病专 题研讨会上多数专家提出了确定病 原的新建议 （1）假定的病原序列应出现在大多数感染者 中；（2）该序列主要出现在感染靶器官；（3 ）健康人群及其器官应无假定原的序列；（4） 用原位杂交技术检测病变组织中的该序列呈阳 性和（或）电镜下观察到病毒颗；（5）以序列 为基础的证据应在其他实验室得到重复；（6） 随着疾病的恢复，该病毒拷贝数降至敏感方法 检测不到；（7）发病前能检测该序列的时间应 短暂和（或）序列拷贝数与疾病严重程度相关 。因此，新的肝炎病毒确定也应严格遵循上述 原则。 SARS教训 2002.11 广东发现首例 2003.2.18 电镜下发现尸检标本有衣原体颗粒 2003.2.28 Carlo首次警报，命名为SARS 2003.3.12 WHO全球警告 2003.3.17 成立全球10国11顶级实验室合作网络 2003.3下旬 中国政府要求WHO协助调查 2003.3月底 WHO网络大多数均未发现衣原体 衣原体？ 4月1日 加拿大4/5 冠状病毒和人偏肺炎病毒 4月15日 荷兰鹿特丹Erasmus医疗中心证实冠状病毒 是引起SARS的唯一病原。 三组猴动物实验结果 接种病毒结 果 冠状病毒典型SARS临床和病理表现 人偏肺炎病毒轻微鼻炎，无SARS表现 两种病毒同1，不比其严重 (四)药物性肝损害的诊断标准 (1997, Maria) 内容 计分 1. 1. 用药与临床症状出现的时间关系用药与临床症状出现的时间关系 A A 用药至症状出现或检查异常时间用药至症状出现或检查异常时间 4 4天天88周周( (再用药时再用药时4 4天以内天以内) ) 3 3 4 4天以内或天以内或8 8周以后周以后 1 1 B B 从停药至症状出现时间从停药至症状出现时间 0707天天 3 3 815815天天 0 0 16 16天天 * * -3 -3 C C 停药至检查正常的时间停药至检查正常的时间 * * 胆汁淤积胆汁淤积22个月个月 0 0 2 2除外其他原因除外其他原因 * * 病毒性肝炎（病毒性肝炎（HAVHAV、HBVHBV、HCVHCV、CMVCMV和和EBVEBV） 酒精性肝炎酒精性肝炎 阻塞性黄疸阻塞性黄疸 其他其他( (妊娠、血压低下妊娠、血压低下) ) 完全除外完全除外 3 3 部分除外部分除外 1 1 可能有其他原因可能有其他原因 -1 -1 可疑其他原因可疑其他原因 -3 -3 3 3肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%6%） 4 4项以上阳性项以上阳性 3 3 2323项阳性项阳性 2 2 1 1项阳性项阳性 1 1 无无 0 0 续上表续上表 4 4 有意或无意再用药有意或无意再用药 出现症状出现症状 3 3 无症状或未再给药无症状或未再给药 0 0 5 5所用药物有肝损报告所用药物有肝损报告 有有 2 2 无（上市无（上市5 5 年内）年内） 0 0 无（上市无（上市5 5年以上）年以上） -3 -3 注：注：* * 除胺碘酮除胺碘酮 （amiodaroseamiodarose）等体内长期滞留药物等体内长期滞留药物; ; * *不足正常值不足正常值2 2倍者是视为正常倍者是视为正常; *; *确定适当确定适当 的除外标准。的除外标准。 最后判断：最后判断：1717确定，确定，14171417可能性大，可能性大，10131013有可能，有可能，6969可能性小，可能性小， 66除外除外 续上表续上表 此表简单易行，但对长潜伏期，胆汁淤 积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足 2001年Lucence 回顾评价与Danan(1988)表 优缺点,专家对215例 分析评价: 确定、很可能、 可能、不象和排除5级，完全符合42例(18%)， 一级不符108例(47%)二级不附70例(31%)。 主要是假定特异质机制肝损评价差异大 七、引起肝损的药物 （一）麻醉药的肝毒性 特 征 分 类麻醉剂 相对潜在毒性 相对麻醉效果 有肝毒性： 氯仿4+4+ 含氯和（或）溴和（或）三氯乙烯1+ 不饱和无环碳氢化合物二乙烯醚 1+ 三溴乙醇1+ 有特异质肝毒性： 含氟和氯和（或） 氟烷2+4+ 溴和（或）不饱和无环 碳氢化合物 甲氧氟烷2+4+ 氟乙稀醚2+4+ 安氟醚1+4+ 异氟醚4+ 无肝毒性： 非卤素化合物 环丙烷03+* 乙醚03+* 一氧化氮0+ 注： 地氟醚和七氟醚归于此类，然而从未或几乎从未造成过肝损害； * 麻醉使用受易 燃性和 易爆性的影响 种 类 药 物 肝损害类型 抗精神病药 吩噻嗪秦类肝内淤胆或混合性损害 噻吨类 丁酰苯类 二苯丙氧氮杂卓类 肝细胞损害 去氢吲哚类 抗焦虑药 苯二氮卓类 肝内淤胆或混合性损害 巴比妥类 肝内淤胆或肝细胞损害 其他 抗抑郁药 单胺氧化酶抑制剂 肝细胞损害 肼类 非肼类 三环类 肝内淤胆或肝细胞损 害 四环类 其他 精神兴奋药 苯丙胺类 肝细胞损害 改善智能药 肝细胞损害 抗惊厥药 乙内酰脲类 肝细胞损害或混合性损害 三环类 肝内淤胆或肝细胞损害 GABA增强剂 肝细胞损害 ( (二）抗精神病和抗惊厥药肝毒性二）抗精神病和抗惊厥药肝毒性 药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏 期 对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用13天 阿司匹林剂量、易感性 坏死（局灶）直接毒作用数周 相关脂肪浸润 苯恶洛芬少见胆汁淤积代谢易感性数月 氯苯酰吲酸 少见坏死免疫易感性数月 慢性肝炎 双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周数月 布洛芬罕见坏死免疫易感性15周 萘普生罕见坏死？15周 保泰松少见坏死免疫易感性15周 脂肪浸润直接毒作用 吡洛芬少见坏死代谢易感性数月 脂肪浸润 舒林酸少见坏死代谢易感性 15 （三）镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性（三）镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性 药物 急性损害 慢性损害 黄疸 机制 影响因素 肝紫癜 肝血窦扩张 肝癌 腺瘤 血管肉瘤 其他 甾类化合物 C17烷基化 CHOL TOX/ DOSE, 同化激素 SUSC DUR 非烷基化激素 0 口服避孕药 CHOL TOX/ SUSC DOSE 胆石症 达那唑 CHOL TOX/ SUSC ？ 雌激素类药 雌二醇 EXP TOX DOSE， ？ ? 胆 石症 物种 己烯雌酚 H-Cell TOX/ 物种， 酒 精性 SUSC 细胞株 透明 小体 （四）激素相关药物肝毒性（四）激素相关药物肝毒性 孕激素类药 炔诺酮 H-Cell /CHOL TOX/SUSC SUSC ？ ？ ？ ？ ？ 甲羟孕酮 CHOL/H-Cell TOX/SUSC SUSC ？ 氯地孕酮 H-Cell TOX/SUSC SUSC 皮质激素 肝脂肪变性 抗雌激素类药 氯菧酚胺 环芬尼 H-cell TOX/SUSC DOSE + 他莫昔芬 CHOL TOX/SUSC？ + + 酒精性透明小体 抗雄激素类药 氟他胺 H-cell SUSC ？ 尼鲁米特 H-cell SUSC ？ 抗垂体类药 氯地孕酮 H-cell SUSC 达那唑 CHOL TOX/SUSC ？ 奥曲肽 H-cell ？ ？ ？ 口服降糖药见表29-6 抗甲状腺药物 见表29-7 注：CHOL：胆汁淤积性；DOSE：剂量依赖性；EXP：实验动物；H-Cell：肝细胞性；SUSC： 个体易感性；TOX：药物本身属性；0：未见报道；：有关；：可能有关；？：未知 续上表续上表 肝损害特征 药 物 细胞毒性损害 慢性肝炎 硫唑嘌呤，阿霉素 肝脂肪变 放射菌素，门冬酰胺酶，糖皮质激素，甲氨蝶呤， 丝裂霉素C, 嘌呤霉素 磷脂变性 两染性化合物 Mallory小体 已烯雌酚，三苯氧胺 肝硬化 脂肪性肝硬化 甲氨蝶呤 胆管性肝硬化 硫唑嘌呤，氟尿嘧啶 充血性肝硬化 引起VOD或肝静脉栓塞的药物 淤胆损害 慢性肝内胆汁淤积 硫唑嘌呤 硬化性胆管炎氟尿嘧啶 （五）抗肿瘤药物肝毒性（五）抗肿瘤药物肝毒性 血管损害 紫癜性肝炎合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，甲羟孕酮，羟基脲， 三苯 氧胺已烯雌酚，巯基鸟嘌呤 肝静脉栓塞联合化疗（参见表32-9） VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿糖 胞苷达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶， indicine-N-oxide，氮芥，巯基嘌呤，丝裂霉素，巯基鸟嘌呤 乌拉坦，长春新碱，联合化疗 肉芽肿许多药物 新生物 腺瘤合成代谢类固醇，口服避孕药 肝癌合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕药， 已烯雌酚，甲氨蝶呤 血管肉瘤合成代谢类固醇，口服避孕药，已烯雌酚 续上表续上表 （六）中草药与生物碱的肝毒性 整体人群中，中草药应用较10年前增加5倍 多片面认为草药有效和安全性忽视其潜在毒性 因来自自然，非处方药，2/3无医师指导应用 特别要重视以下几种： 1、吡咯双烷生物碱 存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌 草和紫草科植物 小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有 为剂量依赖性，可引起典型肝静脉闭塞疾 病（VOD） 表现为腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水 急性肝功衰竭病死率在20%40% 通过CYP3A4代谢，产生毒性中间体 2、石蚕属植物 作为药茶、利胆剂和减肥药 1992年已报道30例用药者,肝病发生 在用药后2月 国内减肥药肝损报道日益增多 3、 常见损害肝脏中草药及其可能成分 中药名 类 别 拉 丁 名 入药部分 可 能 成 分 雷公藤 卫茅科 Tripterygium wilfordii Hook.F 根及根茎 雷公藤生物碱及多甙 昆明山海棠 卫茅科 Tripterygium hypoglaucum根茎或全草 雷公藤碱、雷公藤内 Level. Hutch 醇酯及山海棠素 千里光 菊科 Senecio argunensis Turcz 全草 千里光生物碱 苍耳子 菊科 Xanthium sibiriumm Patr.ex Widd. 带总苞的果实 苍耳毒蛋白、苍耳毒 甙及生物碱 艾叶 菊科 Artemisia argyi Levl.et Vant干燥叶 多种挥发油、苦艾素 及缬草酸 蓖麻子 大戟科 Ricinus communis L种子 蓖麻油、蓖麻毒蛋白 及蓖麻碱 一叶秋 大戟科 Securinega suffruticosa Pall.Rehd嫩枝叶及根 一叶秋碱及鞣质 油桐子 大戟科 Aluerites fordii Hemsl种子 脂肪油（桐油）， 其主要成分为桐酸、 异桐酸及油酸的甘油脂 黑面叶 大戟科 Breynia fruticosa L 根及叶 黑面神宁、酚类、三萜 类及鞣质 相思子 豆科 Abrus precatorius L 种子 相思子碱、相思子凝集 素 及相思子毒蛋白 望江南子 豆科 Cassia occidentalis L 荚果或种子 大黄酚、柯亚素及毒蛋白 野百合 豆科 Crotolaria sessiliflora L 全草 野百合碱等 。 鱼藤 豆科 Derris trifoliate Lour 根或全草 鱼藤酮及鱼藤素 合欢皮 豆科 Alibizzju julibrissin Durazz 皮 合欢甙及鞣 质 猪屎豆 豆科 Crotalaria mucronata Desv 根、茎、 种子含猪屎豆碱及猪屎豆 零碱叶及种子 番泻叶 豆科 Cassia angustifolia Vahl 叶 蒽醌及番泻 甙 芫花 瑞香科 Daphane genkwa Sieb.et 花蕾 芫花素及剌激性油状物 Zucc 土荆芥 藜科 Chenopodium ambrosioides L 全草 驱蛔素及黄樟醚 苦楝子 楝科 Melia azedarach L.或川楝 成熟果实 苦楝子含苦楝子 酮、 苦楝子醇及苦楝子毒素。 苦楝皮 Melia toosendan sieb.et Zucc 根皮或干皮 苦楝皮含苦楝素、生物 碱及鞣质 贯众 鳞毛蕨科 Cyrtomium fortunei J.Smith 根茎和叶柄 贯众甙及鞣质 基部 钩吻 马钱科 Gelsemium elegans Gardn.et 全草 钩吻碱 Champ 续上表续上表 及己金粟兰科 Chloranthus serratus Thunb. 根茎及根二氢焦蓬莪术烯酮、 Roem.et Schult焦蓬莪术烯酮及酚类 黄药子薯蓣科 Dioscorea bulbifera L 块茎 黄药子甲、乙、丙 、 戊、己、庚、辛和鞣质 藤黄 藤黄科 Garcinia morella Desv 胶质树脂藤黄素及藤黄酸 大风子大风子科 Hydnocarpus anthelmintica 种子 大风子油酸及次大风子 Pierre Hydnocarpus hainanensis Merr. Sleum 油酸 常山 虎耳草科 Dichroa febrifuga Lour 干燥根 黄常山碱及常山素 薄荷唇形科 Mntha haplocalyx Briq 干燥茎叶挥发油中含胡薄 荷酮及单萜 棉花子依锦葵科 Gossypium herbaceum L 种子棉酚及脂肪油 喜树珙桐科 Camptotheca acuminate Decne 皮、叶及果实主要含喜树碱 马桑叶马桑科 Coriaria sinica Maxim 叶马桑毒素、羟基 马桑毒素