肝豆状核变性 wilson disease （wd）上海交通大学医学院附属课件

肝豆状核变性 Wilson disease （WD） 上海交通大学医学院附属瑞金医院 神经病学教研室 1 定义 n是一种遗传性铜代谢障 碍所致的肝硬化和以基 底节为主的脑部变性疾 病。 n临床上表现为进行性加 重的锥体外系症状、肝 硬化、精神症状、肾功 能损害及角膜K-F环。 2 病因和发病机制 n常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，致病基因为 ATP7B，定位于13q1421，P型铜转运ATP酶； n铜代谢障碍，铜蓝蛋白减少，过多的铜沉积在肝 、脑、肾、角膜等。 肠道 血液 肝 Golgi体 血液 铜 铜 - 白蛋白 P P型铜转运型铜转运ATPATP酶酶 铜 铜 2球蛋白 （铜蓝蛋白） 3 病理 n肝：肝硬化，脂肪变性，含 铜颗粒 n脑：壳核、苍白球、尾状核 - 壳核变性、萎缩，色素沉 着，空洞形成； - 镜下示神经元和髓鞘纤维减 少、消失，胶质细胞增生 n角膜：边缘后弹力层及内皮 细胞浆内棕黄色细小铜颗粒 沉积K-F环 壳核空洞形成及变色 4 临床表现 多于青少年期起病，发病年龄450岁，以肝脏症状起病者 平均11岁，以神经症状起病者平均19岁，起病多较缓慢 n神经及精神系统症状： 锥体外系症状： 肢体舞蹈样及手足徐动样动作、肌张力障碍、怪异表 情、静止性、意向性或姿势性震颤、肌强直、运动迟缓、 构音障碍、吞咽困难、慌张步态等。 20岁前起病者常以肌张力障碍、帕金森综合征为主； 年龄大者以震颤、舞蹈样动作为主。 5 临床表现（续） n神经及精神系统症状： 小脑损害症状 共济失调、语言障碍 精神症状 智能减退，情感、性格、行为异常，幻觉等 锥体系损害症状 腱反射亢进、病理征、假性球麻痹 下丘脑损害症状 肥胖、持续高热、高血压 癫痫，少见 6 临床表现（续） n肝脏症状 多数为非特异性慢性肝病症候群， 少数为无症状性肝脾肿大，或仅有转氨酶升高 肝损致内分泌紊乱 n眼部症状 K-F环，最重要的体征 铜沉积于角膜后弹力层所致，位于角膜 和巩膜交界处，在角膜的内表面，呈绿褐色 或金褐色，早期用裂隙灯可见 n其他：皮肤色素沉着、肾功能损害、 骨质疏松等 7 辅助检查 n1、血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性测定 血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要指标之一 血清铜氧化酶活性可间接反映血清铜蓝蛋白量 n2、人体微量铜测定 血清铜 24小时尿铜- 可作为排铜药物剂量调整的参考指标 肝铜- 诊断WD的“金标准”之一 n3、肝肾功能 8 辅助检查（续） n4、影像学检测 脑CT 示双侧豆状核区低密度灶，脑萎缩 脑MRI 示双豆状核T1w低信号，T2w高信号 骨关节X线 双腕关节以下有异常改变 n5、离体皮肤成纤维细胞培养 铜/蛋白比值 n6、基因诊断 9 10 诊断 肝病史或肝病征/锥体外系病征 血清铜蓝蛋白显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史 符合 或 ，确诊WD； 符合 ，很可能WD ； 符合 ，很可能为症状前WD ； 符合4条中的两条，可能WD 。 11 鉴别诊断 n肝病： 急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化 n神经系统： 帕金森病 小舞蹈病 Huntington病 扭转痉挛 精神病 12 治疗 1、 低铜饮食 n避免进食含铜多的食物 坚果类、巧克力、香菇、贝壳类、动物肝脏和血等 n高氨基酸、高蛋白饮食促进尿铜排泄 2、阻止肠道铜吸收 n锌剂：硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌等 锌元素 50-150 mg/d tid - qid po n四巯钼酸胺： 20mg/次，6次/d po，3次就餐时，3次两餐间服 13 治疗（续） 3、药物促进排铜 nD-青霉胺 首选药物， 1-1.5 g/d tid po，终生服药 青霉素皮试 n三乙基四胺 n二巯基丁二酸钠 (Na-DMS) 10% GS 40ml +Na-DMS 1g /静推，qdbid, 57d 一疗程 n中药：肝豆片1号、肝豆汤 14 治疗（续） 4、对症治疗 n保肝药：无论有无肝损均需护肝 肝泰乐、肌苷、维生素C n抗PD药物: 金刚烷胺、安坦、复方左旋多巴 n抗精神病药物 n抗抑郁药 n促智药物 5、手术治疗 n 脾切除、肝移植 15 总结 n肝豆状核变性是铜代谢障碍而致的一种遗传性 疾病。 n铜沉积于肝、脑（基底节为主）、肾脏和眼睛 从而导致相应的症状。 n药物治疗可以控制疾病的发展但无法根治，包 括限制铜摄入，增加铜的排出。 16 D5G8KbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x- A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w- A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w- A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w- A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w- A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w- A1D4G8JbMbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w- z1D4G8JbMeQhTkWoZrZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w- z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7I7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w- z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w- z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A