糖尿病组织缺血与血管新生课件

Damaged Neovascularization in Diabetics Biao XU MD, PhD The Gulou Hospital, Nanjing University Medical School Neovascularization nVasculogenesis 胚胎时期的血管生成，肿瘤血管生成 nAngiogenesis 缺血组织的血供恢复 n Arteriogenesis 主要参与侧支循环建立 血管新生的局部机制 Local Mechanism of Angiogenesis Share stress P3 P1 P2 P1=P3P2 Endothelial Function Capillary Ischemia, hypoxia,share stress EC eNOS activation VEGF表达 MMPs expression activity EC增殖、迁移 NO releasevasodialation Ischemia improvement 活化EC内 actin硝基化 actin伸长 EC增大，伸出伪足 血管发芽，形成新生血管 内皮下基质消化 EPCs参与血管新生的证据 Flk-1/Tie-2-LacZ transgenic mouse lethally irradiated nude mouse X-gal stain BMT Cir Res.1999,85:221 EPCs参与血管新生的证据 Cir Res.1999,85:221 PI3K/Akt/eNOS MMP-9 mKitL HIF-1 VEGF SDF-1 糖尿病小鼠缺血诱导的骨髓EPCs动员障 碍 后肢缺血的影像学与组织学特征 糖尿病基础状态下血浆EMPs增加 糖尿病缺血诱导的骨髓EPCs动员障碍 糖尿病缺血组织血管新生障碍 糖尿病缺血诱导的VEGF释放减少 ACEI改善糖尿病动物缺血诱导的骨髓 EPCs动员障碍 后肢缺血后第三天 Nondiabetic (2.340.67)% PBMCs Diabetic (1.10 0.35)% PBMCs Diabetic + ACEI (1.740.51)% PBMCs ACEI改善糖尿病动物缺血诱导的骨髓 EPCs动员障碍 ACEI改善糖尿病动物缺血诱导的骨髓 EPCs动员障碍 急性心梗病人骨髓EPCs动员情况 EPCs: CD133+/CD34+/KDR+/CD45low/- AMI后第一天 非糖尿病病人 10912 / 106 PBMCs 糖尿病人 5218 / 106 PBMCs 急性心梗病人骨髓EPCs动员情况 EPCs: CD133+/CD34+/KDR+/CD45low/- AMI后第三天 非糖尿病病人 8018 / 106 PBMCs 糖尿病人 3212 / 106 PBMCs 急性心梗病人骨髓EPCs动员情况 EPCs: CD133+/CD34+/KDR+/CD45low/- 动员达峰 AMI后第五天 非糖尿病病人 36224 / 106 PBMCs AMI后第七天 糖尿病人 6515 / 106 PBMCs 急性心梗病人骨髓EPCs动员情况 糖基化终产物（AGEs）使EPCs凋亡增加 AGEs抑制EPCs迁移 AGEs抑制EPCs参与的血管新生 血管新生（Angiogenesis） Vasculogenesis 胚胎时期的血管生成，肿 瘤血管生成？ Angiogenesis 缺血组织的血供恢复 Ateriogenesis 主要参与侧支循环建立 血管生成和内皮修复概念不同，机制也不完 全相同。 Share stress EC MMPs表达 活性 VEDF表达 EC增殖 高血压 LDL OX-LDL AGEs 高糖 血管发芽、形成新生血管 EC eNOS激活 AGEs 高糖 LDL OX-LDL 高血压 NO释放血管扩张 组织供血改善 活化EC内 actin(硝基化) Actin升长 EC增大，伸出伪足 内皮下基质消化 （-） CRP （-） （-） （-） （-） EPC参与的血管新生 组织缺血 缺血组织释放HIF-1、SDF-1 VEGF、PDGF表达 PI3-K/AKt/eNOS通路 骨髓NO释放 MMPs表达及活性 EPC从骨髓动员（表面有SDF-1、VEGF受体） 到达缺血组织，黏附到EC表面 归巢（homing） 组织缺氧、炎症 ILK（Integrin-Linked Kinase）表达 AKT（P）ERKC(P) HIF-1 SDF-1 IKK IRB 和NF-R复合物 NF-KB ICAM-1 EPC recruitment Vasculogenesis IRB 降解 影响血管生成的因素 缺血、缺氧 血流切应力，微循环密度 骨