肝衰竭的血液净化治疗从理论到实践图文课件

肝衰竭的血液净化治疗 -从理论到实践 山东省千佛山医院 重症医学科 张 颖 目录 n理论基础： n1.肝衰竭是如何发生的？ n2.血液净化技术和理念的发展 n3. 不同血液净化模式治疗肝衰竭的评价 n临床实践： n4. DPMAS+PE：可行有效的组合模式 n5. DPMAS顺利实施的几个要点 n6.如何提高救治成功率？ n问题与展望： 1.肝衰竭是如何发生的？ n大量的研究说明机体免疫反应的参与在肝衰竭 的形成中起着至关重要的作用： n1.内毒素与肝损伤 n2.细胞因子与肝损伤 n3.多器官功能衰竭与肝衰竭 内毒素与肝损伤 n内毒素可降低肝脏腺苷酸和ATP/ADP值，使肝脏能量代谢发生障碍 。 n内毒素可下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达降低巨噬细胞的吞 噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍。 n内毒素和其结合蛋白形成复合物与巨噬细胞表面的受体结合，激活 巨噬细胞释放各种肝损伤因子和细胞因子。 n内毒素可诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞，促使其 黏附于血管内皮细胞，加重肝脏的炎症反应。 n内毒素可上调共刺激因子CD80与CD86在肝细胞表面表达，参与导 致大块肝细胞坏死的炎症过程。 n内毒素作用于肝窦内皮细胞及微血管，激活内凝系统，引起肝微循 环障碍，导致缺血、缺氧性肝损伤，并可致大量自由基形成，造成 肝损伤进一步加重。 内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade) 内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及 血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克 细胞因子与肝损伤 n细胞因子是参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程的主要 分子。 n细胞因子又是构成抑制肝细胞再生细胞外环境的重要 分子。 n目前已证实与肝衰竭发生有关的细胞因子，包括TNF- 、INF-、IL-1、IL-6等。 n近年来，由内毒素诱导的以TNF-为核心的炎症反应 在肝衰竭肝损伤中的作用受到高度重视 赵攀等，实用肝脏病杂志，2014：17，63-64 郭永红等，检验医学，2014：29，274-278 罗光成等， 相关慢加急性肝衰竭患者血清细胞因子水平与疾病预后的关系 研究，检验医学，2014：29，26-30 肝性脑病 与炎性介质 Mechanisms of neuroinflammation in hepatic encephalopathy. Jayakumar AR, Neuroinflammation in hepatic encephalopathy: mechanistic aspects. J Clin Exp Hepatol 2015 我们可以清除内毒素/细胞因子吗？ n内毒素来源：在严重创伤、感染等应激状态下，全身网 状内皮系统功能障碍，免疫机能下降，肠道来源的内毒 素过多而超过机体清除能力；胃肠道粘膜缺血、坏死、 屏障破坏，大量内毒素释放入血；肠道吸收的内毒素因 肝功能障碍由侧枝循环直接入体循环；某些组织、器官 的感染引起外源性内毒素入血。 n1.减少产生：肠道菌群（维护肠道屏障功能）/糖 皮质激素/产内毒素少的抗生素等 n2. 血液净化 血浆灌流治疗肝衰竭 血浆灌流治疗后患 者血浆内毒素水平 明显下降； TNF-和IL-1也有显 著性改变，二者平 均分别下降16.3%和 37.1%。 相比之下，血浆灌 流治疗前后IL-6无明 显改变 血浆置换治疗肝衰竭 血浆置换治疗 后患者血浆内 毒素水平下降 显著 但治疗后血浆 TNF-、IL-1和 IL-6含量无明显 下降。 2.血液净化技术和理念的发展 n1977年，Kramer等将CAVH应用于治疗急性肾衰竭 n1979年，Bischoff和Doehr应用CVVH治疗心脏手术后ARF患者。 CAVH CVVH n1982年，美国FDA批准CAVH在ICU应用。此后相继衍生出 CAVHD、动静脉缓慢连续超滤(CAVSCUF)，连续性动静脉血液透 析滤过(CAVHDF)等技术 n1995年，第一届国际CRRT学术会议，CRRT被正式定义 n2000年，CRRT已大量用于治疗非肾脏疾病，南京军区肾病研究所 建议将CRRT命名为：Continuous Blood purification (CBP) n2002年，Ronco C等提出Multi-Organ Support Therapy (MOST) CRRTCBPMOST 治疗起源始于肾科推广至 ICU推广至 ICU 治疗目标 重症 ARF ARF合并MODS MODS合并ARF Sepsis, Septic Shock MODS, MOF 治疗理念肾脏替代治疗清除有害介质，稳定内环境多脏器功能支持 治疗时机肾衰后治疗体内较重代谢紊乱体内较重代谢紊乱 CRRT CBP MOST的演变 只要有尿，就不做血液净化的治疗理念已经成为历史 体现了MODS治疗策略上消极到积极与主动 CBP的治疗理念在发生转变 n序贯治疗与个体化治疗 模式将逐渐受到推广 n更为细化的亚病种治疗 模式将得到不断发展 n单一的治疗模式将由杂合式的治疗 模式所取代 杨荣利,陈秀凯王小亭,等.重症血液净化：从连续肾脏替代治疗到集成技术J.中华医学杂志,2013,93(35):2769-2771 CRRT是重症血液 净化的基本技术 重症血液净化包 含更多的内容 重症血液净化离不开 个体化的血液净化方案 1 3 2 重症血液净化（ critical care blood purification ,CCBP ） 随着重症医学的不断发展成熟，血液净化在重症的救治过程中起到了越来越重要的作用， 并逐渐烙上了重症医学的理念和特征，我们称之为重症血液净化。 它将血液净化技术与重症医学的救治理论和监测技术有机结合起来（监测、治疗同步性） ，表现出与传统血液净化不同的特点。 FPSA CRRT+HP CPFACPFA CHDFCHDF 集成血液净化 指将两种或两种以上血液净化技术同时 或先后用于同一个患者身上的治疗方 法。 是将不同原理、不同方式的血液净化技 术组合或结合起来的技术统称。 （ Hybrid blood purification ,HBP） CBP常用的治疗模式 缩 写英 文中 文 SCUF slow continuous ultrafiltration 缓慢连续超滤 CVVH continuous veno-venous hemofiltration 连续静-静脉血液滤过 CVVHD continuous veno-venous hemodialysis 连续静-静脉血液透析 CVVHDF continuous veno-venous hemodiafiltration 连续静-静脉血液透析滤过 CVVHFD continuous veno-venous high-flux dialysis 连续静-静脉高通量透析 HVHF High volume hemofiltration 高容量血液滤过 CPFA Continuous plasmafiltration adsorption 连续性血浆滤过吸附 PE plasma exchange 血浆置换 HP Hemoperfusion 血液灌流 PAP plasma absorption and perfusion 血浆吸附灌流 IA Immuno-adsorption 免疫吸附 炎性介质相对分子量 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 血球 血脂 免疫球蛋白 免疫复合物 白蛋白 内毒素 细胞因子 炎性介质 化学药物 胆红素 维生素 尿素氮 肌酐 糖 电解质 水 大分子中分子小分子 CBP清除物质范围 血液透析 血液滤过 血液灌流 血浆置换 双重滤过 血液吸附 3.不同血液净化模式治疗肝衰竭有何优缺 点？ n1.血液滤过 n2.血浆置换和双滤过血浆置换 n3.血液/血浆灌流 n4.MARS n5.CAPS:连续性蛋白净化系统 n6. CPFA：配对血浆滤过吸附 n7.普罗米修斯系统，李氏人工肝 n8. DPMAS 血液滤过 n1.清除细胞因子和炎症介质 nHVHF通过对流和膜的吸附作用有效地清除TNF-、 IL-1、IL-6、IL-8、PAF、心肌抑制因子等炎症因 子,截断瀑布效应,减轻炎症因子对脏器的损害。 n也有人认为血滤的重要作用，不能被归为清除细胞 因子，而是为降低体温和体温标准化、循环血细胞 的调节，保护内皮细胞等使其产生减少。 HVHF使炎性介质水平下降 单次HVHF，24小时 Ronco C, et al, The Rationale for Extracorporeal Therapies in Sepsis. Advances in Sepsis. 2004; 4: 2-10 依据“峰值浓度假说”，CRRT通 过“削峰”作用，达到MOST 血液滤过 n2.重建机体的免疫内稳状态 n从免疫角度上SIRS分为三个重要发展阶段：SIRS期，促炎介质 占优势发生不可控制的全身炎症反应，此时处于免疫过度； CARS期，炎症介质占优势，产生免疫抑制；混合拮抗物反应综 合征（MARS）期，产生免疫麻痹。 n李宓等测定20例MODS患者单核细胞HLA-DR的表达，治疗后单核 细胞分泌TNF-、IL-6和IL-10均明显减少（P0.05）。 n认为血滤的疗效和机制不仅仅是“清除细胞因子效应”,而是调节 机体免疫功能 n3.调节电解质、酸碱平衡、稳定内环境 n4.改善血流动力学及氧代谢状态 血液滤过治疗肝衰竭：“宜多尝试” n优点：清除炎性介质，重建免疫内稳，维护 水、电解质和酸碱平衡，改善脑水肿，稳定 血流动力学。 n不足：治疗时间长，对红细胞、血小板有破 坏，不能清除内毒素及大部分肝衰毒素。 n目前多作为集成血液净化治疗的一部分， 利弊，宜多尝试！ 血血浆浆置置换换 血浆置换模式 图 血浆置换最为常用： n清除作用：清除血浆中的毒性成分，改善患者临 床症状，一个血浆容量的置换可去除66%的毒性 成分 n补充作用：可以通过置换补 充患者所缺乏的多种 物质如凝血因子、白蛋白、电解质等 n免疫调节 作用：置换新鲜血浆中含有大量的免疫 球蛋白，直接改善患者的体液免疫功能 血浆浆置换换：“看起来很美” 潜在感染 丢弃综合征 过敏反应：大都出现但严重程度不等 枸橼橼酸盐盐中毒（代谢谢性碱中毒） 治疗后水钠潴留可能导致脑脑水肿肿的发生 新鲜冰冻血浆的胶体渗透压20mmHg 体内 血浆胶体渗透压25-30mmHg 置换血浆量与实际 置换血浆量有差异 资源紧缺！ 血血浆浆浆浆置置换换换换缺陷缺陷 置换血浆总量 血血浆浆置置换换量效量效时间时间 函数函数 y = V x 20406080120 140 160 180 200100 实际置换血浆量 y = V + Vax (0 a 1) 双滤过血浆置换 在分离出的血浆中，除了致病因子外，还含有 少量人体必须的物质，如白蛋白、凝血因子、生长 因子等，需要外源性补充，由此产生了双滤过血浆 置换（double filtration plasmapheresis）. 双滤过血浆置换时，丢弃的球蛋白部分通常被浓 缩5倍，故需要补充置换液量仅为分离血浆量的1/5,特 别适用于巨球蛋白血症及家族性高脂蛋白血症的治 疗。 双滤过血浆置换 双滤过血浆置换 n优点 q蛋白丢失少 DFPP通过选择膜孔径不同的血浆滤过器可以有针 对性地对致病物质进行清除。每次分离血浆3 4L,仅丢弃500600 ml致病血浆,保留了大部分白 蛋白,在给患者提供更好治疗的同时,可以最大限度 地减少白蛋白的丢失。 q少受“血荒”制约 q减少交叉感染 使用白蛋白置换液,因此感染等并发症较之单纯血 浆置换少。 双滤过血浆置换 n局限性 q 对致病物质的分子量有一定要求 q 选择性仍相对稍差 DFPP对病原体的清除并非特异,在致病物质被清除的同时,也 有其他一些大分子量的物质被清除掉,而免疫吸附疗法(IP) 可根据疾病的不同选择不同的吸附器,利用免疫吸附剂特异 性清除血浆里的致病因子,显然,与IP相比,DFPP特异性明显 不如前者。 q病因治疗方面的局限 DFPP有自己的特殊治疗作用,适应症都与免疫球蛋白增高有 关,DFPP可迅减少这些致病因子在血浆中的浓度,却不能阻 止它的产生,所以DFPP并非病因治疗,不能替代免疫抑制剂, 必须配合免疫抑制剂以及其他治疗方能取得更好的效果。 分子吸附再循环系统 血循环白蛋白循环置换液循环 MARSMARS的的评评评评价：价：“ “金丝雀金丝雀” ” MARS的缺点 MARS的优点 对血浆成份无影响，不产 生凝血，细胞因子等成份 无影响。 能同时清除大中小分子， 结合毒素及水溶性毒素。 稳定的血液动力学。 出血风险大，时间长 须特定的机器和耗材支持 价格昂贵 以白蛋白为媒介，效率较 低 国国产产人工肝系人工肝系统统 连续连续 白蛋白白蛋白净净化系化系统统CAPSCAPS CAPS 治疗 连续连续 蛋白透析吸附治疗疗(CAPS) CAPS 的评价：“国货当自强” n n 相比相比 MARS MARS 具有高性价比的具有高性价比的优势优势 qq费费用用节节省近省近50%50%。 qq进进一步减少治一步减少治疗疗后后24 h 24 h 的的 TBil TBil 反跳反跳 qq筛选筛选 特异吸附力特异吸附力强强的中性大孔的中性大孔树树脂灌流器提高毒素清除能力脂灌流器提高毒素清除能力 qq选选用血用血滤滤器替代普通透析器器替代普通透析器 n n 不足不足 qq延延长长治治疗时间疗时间 qq长时间长时间 体外循体外循环带环带 来来风险风险 Prometheus system BUN 20.6 mmol/L ，Cr284 mmol/L ，血氨15.1 mmol/L n诊断：药物性肝损伤，急性肾功能不全，SBP n11月8日，DPMAS+PE治疗 TBil (mol/L) DBil (mol/L) Alb (g/L) BUN (mmol/L) Cr (mmol/L) 治疗前704.1454.929.524.5294 DPMAS 后 480353.928.725.4264 PE后2712123324.2264 n后未再进行血液净化治疗。 n11月10日：TBil 328mol/L，DBil 22.6mol/L ，Alb33 g/L, BUN25.6 mmol/L,Cr243 mmol/L n12月19日出院：TBil 25.2mol/L, DBil19.2mol/L, Alb37.2 g/L,BUN 2.8 mmol/L, Cr 84 mmol/L 79例次DPMAS治疗病例基本情况 nDPMAS治疗79例次（38人），联合PE治疗65例 次。 n疾病：病毒性肝炎乙型（20人）、药物性（8人 ）、妊娠急性脂肪肝（4人）、SLE（2人）、未明 原因（4人） n年龄：39.510.3岁 n性别：男27人，女11人 n转归：死亡15人，治愈23人，死亡率39.5%（文献 死亡率在70%以上） 治疗前后TBil和DBil变化 三种方式对TBil的清除率比较 治疗前后血浆白蛋白水平变化 治疗前后血浆纤维蛋白原水平变化 5.DPMAS顺利实施的几个要点 n1. 正确的管路连接、模式选择 n 费森尤斯CRRT机：MPS或者CVVH n 百特血滤机：CVVH n n CVVH模式参数设置为不脱水，前稀释。 DPMAS顺利实施的几个要点 n2. 正确的参数设置： n 分浆泵速度：血泵速度的20%！ n血浆分离率=分浆速度/血浆流速x100% n血浆流速=血流速x（1-HCT） n以血泵速度150ml/min为例，分浆泵设置为 150x20%=30ml/min，则实际血浆分离率已达 30/150x（1-35%）=30.8% DPMAS顺利实施的几个要点 n3. 抗凝：体外抗凝or全身抗凝？ 全身抗凝： n肝素or 低分子肝素？ n阿加曲班？ n体外抗凝： n枸橼酸钠-钙局部抗凝？ n肝素 鱼精蛋白？ n剂量个体化 肝素 n肝素一种含硫酸基团的粘多糖，平均分子量为15000（2000- 40000）。肝素属水溶性,静注后510分钟产生抗凝血作用,半衰期 为12小时。 n抗凝机制：其在体内、外均可延缓和阻止血液凝固，对凝血的各个 环节均有作用，肝素能够与抗凝血酶（AT-）结合，催化灭活 凝血因子IIa，X a，IXa，a和a，这是肝素抗凝作用的主要机 制。包括抑制凝血酶原转变为凝血酶；抑制凝血酶活性，阻碍纤维 蛋白原转变为纤维蛋白；防止血小板凝集和破坏。 n肝素必须与AT相互作用才能发挥抗凝效应。因此,肝素的抗凝效 应依赖于血浆AT水平,肝素浓度单独不能反映抗凝的活性。 n监测指标：APTT，ACT n拮抗药物：鱼精蛋白可对抗 n并发症：出血、肝素抵抗、血小板减少症、骨质疏松 低分子肝素 n抗凝机制：主要是抑制因子a活性，也有抗凝 血因子a的活性，但较肝素活性低，对凝血酶 及其他凝血因子影响不大。 n优点：小剂量皮下注射有较好生物利用度；血浆 半衰