单基因遗传与单基因遗传病 ppt课件

n回顾染色体病 染色体畸变的机制 染色体病的类型 数目畸变 结构畸变 常染色体病 性染色体病 小测验 n近端着丝粒染色体的是 A.13 B.15 C.22 D.以上都是 n自然流产胎儿中， 50%以上属染色体畸变所致，其中 有一体细胞含有69个染色体的流产胎儿，这种情况属 于哪种染色体畸变 A.染色体整倍体数目异常； B.染色体非整倍体数目异常； C.染色体结构畸变中的缺失； D.染色体结构畸变中的插入。 n含有3个染色体组的细胞为三体型的细胞。 n某染色体遗传病患者的核型是46，XY，5P，该病属 染色体结构异常。 三倍体 遗传病 染色体病 单基因病 多基因病 线粒体遗传病 体细胞遗传病 单基因遗传病 Single gene disorders n单基因遗传monogenic inheritance n概念：指某种性状的遗传受一对等 位基因的控制，其遗传方式遵循孟 德尔定律。 n研究方法-系谱分析法 n系谱pedigree：从先证者入手，追溯 调查其所有家族成员的数目、亲属关 系及某些遗传病的分布等资料，并按 一定的格式将这些资料绘制成的图解 。 n先证者proband:家族中第一个被确诊 的患者或具有某种性状的成员。 系谱与系谱分析 系谱常见符号系谱常见符号 1 21 2 1 2 31 2 3 系谱常见符号系谱常见符号 单基因遗传分类 nAutosomal Dominant Inheritance nAutosomal Recessive Inheritance nX-linked Dominant Inheritance nX-linked Recessive Inheritance nY-linked Inheritance nMitochondrial Inheritance n（一）婚配类型与子女发病风险 n（二）AD特征 n（三）AD病类型与举例 n检查学习效果 Back 常染色体显性遗传病的子女发病风险常染色体显性遗传病的子女发病风险 亲代 Aa aa 配子 A a a 1 : 1 子代 AA 患者 Aa 患者 aa 正常 Aa aa 最常见的婚配类型 Back 常染色体显性遗传病的系谱特征 1.患者双亲中有一方发病，致病 基因由患者亲代传来。若双亲未 发病，可能是新发生的突变所致 。2.患者的同胞、子女有1/2的 发病风险。 3.因为致病基因位于常染色体上 ，其传递不涉及到性别决定，所 以男女有同样的发病可能。 4.有连续遗传 Back 常染色体显性遗传病的类型及病例 完全显性遗传 半（不完全）显性遗传 不规则显性遗传 共显性遗传 延迟显性遗传 从性显性 Back 1、完全显性 完全显性(complete dominance)： 杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子 (AA)完全相同的表型。 并指型 (MIM 185900 ) 患者第3、4指 间有蹼，末端指节 愈合，足的第2、3 趾间有蹼。 代表病例1：并指症（Syndactyly） 5 12 21 34 6 123 设：致病基因B 正常基因b Bb Bb bb Bbbb 每个孩子各有50%的机会得病 代表病例2：家族性结肠息肉（FPC) 临床特征 在肠 道尤其是大肠， 出现数十到数千 个大小不等的息 肉，严重者可从 口腔一直到直肠 肛管均可发生息 肉，且常伴随色 素沉着以及其他 组织器官肿瘤。 被认为是一种癌 前期病变。 Back 不完全显性或半显性(incomplete dominance or semi-dominance) 杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子 (AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间为轻型 患者 AA为重型患者。 n基因(ACH)定位于4p16.3。 n患者为躯体矮小，四肢短小的侏儒。 n患者多为杂合子，外显率完全，80 为新生的突变。罕见的纯合患者因严 重骨骼畸形，胸廓小而呼吸窘迫及脑 积水而致胚胎死亡。 代表病例：软骨发育不全症Cartilage dysplasia Back 不规则显性(irregular dominance) 带有致病基因的杂合子(Aa)，受 某种遗传因素或环境因素的影响有时 表现为疾病，而有时没有表现出相应 的病症。即这一疾病有时表现为显性 ，有时又表现为隐性。系谱中可出现 隔代遗传(skipped generation)的现 象。 n外显率：一定基因型的个体在特定 的环境中形成相应表现型的比例。 n表现度：基因在个体中的表达程度 ，或具有同一基因型的不同个体或 同一个体的不同部位，由于各自的 遗传背景的不同，所表达的程度可 有显著的差异。 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 多指(轴后A1型)系谱 (MIM 174200) n 代表病例：多指症Polydactyly Back 共显性（codominance） 一对等位基因，无显、隐性之分 ，在杂合时同时表现。 代表性状: 人类ABO血型 Back 一对血型为A型和B型的夫妇， 其子女可能的血型是什么？ 复习：复等位基因 延迟显性(delayed dominance) 杂合子在早期不表现,到一定年龄 时才发病. 1 2 3 4 5 1 2 1 2 3 40 42 45 21 32 Huntington舞蹈症 (MIM 143100) 代表病例1： Huntington舞蹈症 12 11 12 63421 123 57 645 109 12 5634 8 13 1415 39 38 34 23 代表病例2：遗传性痉挛性共济失调 Back 从性显性sex -influenced dominance 指位于常染色体上的基因 表达受性别的影响，在某一性 别能表达出相应的表型，而在 另一性别则不表达。 男性男性 女性女性 BB BB 早秃 早秃 Bb Bb 早秃 头发稀疏 bb bb 正常 正常 Back 代表病例：遗传的早秃 Hereditary alopecia n由于致病基因的基因频率与正常基因相比较低，所以 AD病的患者一般都是 。 n并指症属于 A.完全显性 B.不规则显性 C.半显性 D.AD病 n以下疾病或性状中属于延迟显性的是 A.软骨发育不全症； B.人类ABO血型； C.遗传性小脑共济失调； D.Huntington舞蹈症。 n由于多指症是AD病，所以，个体只要有致病基因就一 定表现为患者。 杂合体患者 （一）婚配类型与子代发病风险 (二) AR遗传特征 （三）亲缘系数和近亲结婚 （四）AR病发病风险估计 (五）病例 Back n（一）婚配类型与子代发病风险 A正常 a致病 n正常：AA Aa n患者：aa 患者1/4，表型正常3/4，其中 2/3为携带者(carrier：带 有隐性致病基因的杂合子表型 正常，但可把致病基因向后代 传递，并可能造成后代发病) 。 问题：AaAA ? Aaaa ? A a A a AA Aa Aa aa 1 ： 1 ： 1 ： 1 AaAa (二) AR遗传特征 1由于基因位于常染色体上，所 以与性别无关，男女发病机率均 等。 2分布往往是散在的，不连续遗 传. 3患者双亲表型往往正常，但都 是致病基因的携带者，同胞发病 率1/4，正常同胞中2/3携带者. 4.近亲婚配时，子女中隐性遗传 病的发病率比非近亲婚配者高的 多。 n问题: 为什么近亲婚配后代发病率高？ （三）近亲结婚(consanguineous marriage) 近亲结婚（consanguineous marriage）：两个配偶在几代 之内曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3-4代，即在 曾或外曾祖父母以下有共同祖先均视为近亲结婚。 亲缘系数：有共同祖先的两个人，在某一位点上具 有同一基因的概率。 一级亲属：1/2，父母与子女间，同胞间 。 二级亲属：1/4，一个人和其叔、伯、姑、舅 、姨、祖父母、外祖父母、半同胞间。 三级亲属：1/8，表兄妹、堂兄妹间。 a a 1/21/2=1/4 1/21/2=1/4 1/2 同胞间亲缘系数的推算： 方法一: 方法二 : 根据亲缘 关系推定 亲缘系数. 一级亲属一级亲属：彼此间连线只有一级，如红虚线所示：彼此间连线只有一级，如红虚线所示 2 2 和和 5 5 间；间； 二级亲属二级亲属：彼此间连线有二级，如蓝虚线所示：彼此间连线有二级，如蓝虚线所示 6 6 和和 3 3 间；间； 三级亲属三级亲属：彼此间连线有三级，如紫虚线所示：彼此间连线有三级，如紫虚线所示 2 2 和和 4 4 间。间。 如果人群中致病基因（a)频率为0.01， 则携带者频率为1/50。 问题： 姨表兄妹结婚后代发病风险？姨表兄妹结婚后代发病风险？ 比人群中随机婚配相对发病风险增 大多少倍？（图） 1 234 1 56 12 34 2 56 ？ 疾病名称隐性遗传病患儿的出生概率表兄妹结婚和随机婚 配的相对风险 随机婚配表兄妹婚配 先天性聋哑1：118001：15007.8倍 苯丙酮尿症1：145001：17008.5倍 着色性干皮病1：230001：220010.5倍 小口氏病1：320001：260012.2倍 全身白化1：400001：360013.5倍 全色盲1：730001：410017.9倍 小头症1：770001：420018.3倍 Wilson氏症1：870001：450019.4倍 无过氧化氢酶血症1：1600001：620026.0倍 黑蒙性痴呆1：3100001：860035.7倍 先天性鱼鳞症1：10000001：1600063.5倍 1 家族中无患者时： A=p, a=q, AA=p2,aa=q2,Aa=2pq, nHardy-weinberg公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1 发病率P(aa)= q2 如如: :人群中致病基因（a)频率为0.01， 则发病率P(aa)= q2 =0.0001 则p=1-q=1-0.01=0.99 携带者：携带者：Aa=2pq=2Aa=2pq=20.010.99=0.020.010.99=0.02（约）（约） （四）AR病发病风险估计 n2 家族中有患者时： 6 1 234 1 5 12 34 2 6 5 ？ 1 2 1 2 3 4 5 1 2 1 2 1 2 3 4 5 1 2 3 1 2 3 1 2 3 4 5 6 1 2 ? 1 2 1 2 3 4 5 1 2 3 4 1 2 3 类显性遗传(quasidominant inheritance) (五）病例 n白化病 n垂体性侏儒 n先天性聋哑 nPKU（苯丙酮尿症） nARPKD(婴儿型多囊肾) 其他AR病见表 P65 一例白化病的系谱 12 11 3764510 9 12 41 2 8131 63 4215 356 10 11 1213 14 15 垂体性侏儒（近亲结婚）垂体性侏儒（近亲结婚） n n 近亲结近亲结 婚使后婚使后 代患代患ARAR 病的风病的风 险大大险大大 提高提高 （一）婚配类型与子代发病风险 (二) XD遗传特征 （三）病例 Back （一）婚配类型与发病风险 nXA致病基因 Xa正常基因 n患者：XAXa(轻型患者) XAY XAXA (重症患者) n正常人：Xa Xa Xa Y n女发病率=男发病率2倍 计算: XAXa Xa Y ：? Xa Xa XA Y ：? n两个概念 n半合子(hemizygote)：是指男性体 细胞内X染色体上的基因不是成对 存在的。 n交叉遗传(criss-cross inheritance)： 男性的X染色体来源于母亲，又只 将X染色体传给自己的女儿，不存 在男性男性之间的传递。 n（二）XD病遗传特征 1人群中女性患者比男性 患者约多一倍，前者病情 常较轻. 2患者双亲必有一名是患 者. 3男性患者的女儿全部都 为患者，儿子全部正常。 4女性患者的子女中各有 50%的可能性是该病的患者 5连续传递。 n(三）病例： 例例1: 1:抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病( (Vitamin D-resistant rickets)Vitamin D-resistant rickets) 致病基因： PHEX,编码749个 氨基酸，缺失、 置换导致该病。 位于：Xp22.2- 22.1 n治疗：大剂量 维生素D和磷酸 盐 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 一例抗维生素D佝偻病的系谱 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 n例二：遗传性肾炎 （一）婚配类型与子代发病风险 (二) XR遗传特征 （三）病例 Back （一）婚配类型与子女发病风险 致病基因Xa 正常基因XA XAXA X XA AX Xa a XaXa XAY XaY 正常 携带者携带者 患者 正常 患者 计算: XAXA X a a Y ? X XA X Xa a XAY ? X XA X Xa a X a a Y ? （二）XR遗传系谱特点 2 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 1人群中男性患者远较女性患 者多，系谱中往往只有男性患 者。 2双亲无病时，儿子可能发病 ，女儿不会发病，儿子如果发 病，母亲肯定是携带者，女儿 有1/2的可能性是携带者。 3男性患者的兄弟、外祖父、 舅父、姨表兄弟、外甥、外孙 等也有可能是患者。 4如果女性是一个患者，其父 亲一定是患者，母亲一定是携 带者。 （三）病例 例1：红绿色盲 例二： 血友病 n例3 假性肥大性肌营养不良DMD （假肥大性肌营养不良） n症状：肌膜透性强，肌肉中的酶渗入血中 引起肌肉变性主要影响臀部及腰带肌 群 n遗传：DMD基因，占X染色体的1.5%，79个 外显子 由基因重组、点突变等所致。 DMD患儿从卧位到 站位的Gower征 Duchenne (DMD) MIM 310200 n n 腓肠肌腓肠肌 假性肥假性肥 大，呈大，呈 进行性进行性 肌萎缩肌萎缩 决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上 ，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗 传。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传 方式为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y- 连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传 递给孙子。 多毛耳(MIM 425500) n有关Y染色体的 新进展：无精子无精子 因子因子 (azoospermia (azoospermia factorAZF)factorAZF) 与 DAZDAZ (deleted in (deleted in azoodpermia)azoodpermia) 影响单基因遗传病分析的几个问题 n基因的多效性 n遗传的异质性 n限性遗传 从性显性 n遗传早现 n(遗传印记) 表观遗传学 n延迟显性 n不规则显性 nX染色体失活 n共显性 n半显性 n表现度 n外显率 表现度 n基因在个体中的表达程度，或具有同一基 因型的不同个体或同一个体的不同部位， 由于各自的遗传背景的不同，所表达的程 度可有显著的差异。 n多指症（AD病）不同杂合子患者多指数目 不同、长短不一，表现程度上产生差异。 nI型成骨不全（AD病）不同患者主要症状不 一样。 具有同 样基因 型的个 体，其 表型缺 陷严重 程度有 差别。 （ADAD病）病） 外显率penetrance n一定基因型的个体在特 定的环境中形成相应表 现型的比例。 n比较：外显率、表现度 表观遗传学:DNA序列没有改变, 基因功能发生了可遗传的变化. 有三层含义: n可遗传 n基因表达改变了 nDNA序列不变 基因的多效性 概念：指一个基因可以决定或影响 多个性状。 n如：半乳糖血症（AR病）由于分解 半乳糖的酶缺乏而导致血液中半乳 糖含量升高。表现为肝功能损伤、 智力低下、白内