炎症性肠病进展 （课件）

炎症性肠病及研究进展 【定义】 炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBD） l 是一组病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎 性疾病 l 包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC） 和克隆病（Crohns Disease，CD）。二者在病因、发病 机制及临床表现有许多相似之处。 【概况】 l 欧美多见，西方国家UC的发病率稳定在 10/100000，CD的发病率呈上升趋势，目前为5 7/100000。我国少见，近年有发病有上升趋势 l 年轻人多见，发病年龄多在1530岁。性 别无差异 l 终生复发倾向 l 近年IBD的研究报告日渐增多，在病因与 发病机制、诊断与治疗等方面均取得了一定进展 【病因与发病机制】 l一直是医学界的研究热点 l迄今未完全明确，多认为是多因素相互 作用所致，属肠道免疫炎症性疾病 l发病机制假设：感染、饮食等因素作用 于易感人群，使肠免疫反应过度亢进导 致肠粘膜损伤 一、微生物因素 l IBD与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等 感染性肠炎相似；用转基因方法造成免疫缺陷的 动物模型,在无菌状态下不能诱发与IBD相似的肠 道病变 l 细菌、病毒、真菌等中迄今未找到某一 特异微生物病原与IBD有恒定关系 l 病原微生物可能是本病的促发因素 二、环境和遗传因素：IBD具有 一定遗传易感性，是涉及多基因的疾病 l 家庭聚集现象： IBD患者 的亲属发病率高于普通人群，CD高于30倍 ，UC约高15倍；单卵双生子同患率高于双 卵双生子 l 种族和移民的发病率：不 同种族及不同地理位置IBD的发病率和患病 率有很大的差别；亚洲移民及其后代移居 欧美后，其IBD的易感性增加 lIBD与免疫遗传性疾病：某 些IBD患者常伴发与遗传基因相关的疾 病 lIBD相关基因： HLA-类抗原基因：HLA-DR2 、-DR9、DRB1*0103与UC呈正相关，-DR4 与UC呈负相关；- DR7、DRB3*0301、- DQ4与CD呈正相关，-DR2、 -DR3、-DR4与 CD呈负相关 细胞因子基因：TNF-、IL- 1、IL-1ra、IL-10、IL-4R、IL-6、细 胞间粘附分子（ICAM）-1等基因与IBD有 关 IBD易感基因：CD的易感基因 位于第16条染色体，UC的易感基因位于 第2、6号染色体；尚有研究发现IBD的 易感基因位于1p、3q、4q 、7、10、12 、22号染色体。易感基因的进一步确定 及定位有待研究 三、 免疫因素 l 损伤机理： 促发因素作用于易感者，激发 肠粘膜 免疫炎症反应亢进并释放出抗体、细胞因子 及炎症 介质组织破坏与炎性病变 l 致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为 IBD的 一个重要发病机制。CD的T细胞常显示效应功 能增 强，是一种TH1细胞优势应答的疾病TH1型 炎症 ，UC的T细胞反应趋于低下，倾向于TH2 型炎 症 l 促发免疫炎症反应的原因：观点不同 (1) 微生物病原:迄今未能完全证实 (2) 结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常 ：正常结肠粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过 正常粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原 进入肠粘膜，引发抗原特异性免疫反应 (3) 自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结 肠上皮细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体 重复感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反 应。但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据 在IBD患者血清中相继发现了针对结肠上皮细胞 、内皮细胞、中性粒细胞、胰液蛋白、热休克蛋白 等一系列自身抗体，并发现了一些抗细菌、病毒抗 原及抗食物抗原的抗体 核旁型抗中性粒细胞抗体（perinuclear antineutraphil cytoplasmic antibodies, pANCA）： UC患者血清中的检出率多在70-80%, 且存在 于原发性硬化性胆管炎、类风湿性关节炎、自身免 疫性肝炎患者，CD及正常人多6次/日 明显显粘液血便 ， T37.5。C P90/分， Hb30mm/h 3. 病变范围：可累及直肠、直乙状结肠、左 半结肠、全结肠或区域性结肠 4. 病情分期：分为活动期、缓解期 5. 肠外表现及并发症：肠外可有关节、皮肤 、眼部、 肝胆等系统受累；并发症可有大出血、 穿孔、中毒性巨结肠及癌变等 （二）、CD的诊断标准（2000年成都会议） 临床表现：慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹 痛、腹泻，可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变，以及发热 、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。阳性家族史 有助于诊断 影像学检查：可见多发性、节段性炎症伴僵硬、狭 窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉形成及鹅卵石样改变等 。B超、CT、MRI可显示肠壁增厚、盆腔或腹腔脓肿等 肠镜检查：可见节段性、非对称性的粘膜炎症、纵 行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠 壁僵硬等，病变呈跳跃式分布。超声内镜有助于确定 范围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿 粘膜病理学检查：可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽 肿、固有膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结 构正常，杯状细胞不减少，固有膜中量炎性细胞浸润 及粘膜下层增宽 手术切除标本：可见肠管局限性病变、跳跃 式损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等 特征。镜下除以上病变外，更可见透壁性炎症、 肠壁水肿、纤维化以及系膜脂肪包绕病变肠段等 改变，局部淋巴结亦可有肉芽肿形成 世界卫生组织（WHO）推荐的诊断要点： 项项目 临临床X线线内镜镜活检检切除 标标本 非连续连续 性或节节段 性病变变 铺铺路石样样表现现或 纵纵行溃疡溃疡 全壁性炎症病变变 非干酪样样肉芽肿肿 裂沟、瘘管 肛门门部病变变 + （腹块块 ） + + + + + （狭窄 ） + + + + （狭窄 ） + + + + + + + + 在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性 肠道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎以及白塞 病等的基础上，可按下列标准诊断： 1. 具备WHO诊断要点者为疑诊，再加上 、 三项中任何一项者可确诊。有第项者，只 要加 上 三项中的任何两项亦可确诊 2. 根据临床表现，若影像学、内镜及病理符合 可以诊断本病 3. 根据临床表现，若影像学或内镜符合，可以拟 诊为本病 4. 临床表现符合为可疑，应进一步检查 5. 初发病例、临床与影像或内镜及活检改变难以 确诊应随访观察 36个月 完整的诊断应包括疾病活动度、严重度、病变 范围和并发症 1. 活动度：CD活动指数（CDAI）可正确估 计病情及评价疗效。临床上采用较为简便实用的 Harvey和Bradshow标准（简化CDAI） 简化CDAI计算法 7时释时释 放 Claversal或EudragitL包衣pH6时释时释 放 Salofalk RowasaEudragitL100包衣pH5时释时释 放 持续续性释释放 Pentasa乙基纤维纤维 素小颗颗粒随时间释时间释 放 各种5ASA制剂在消化道内大致的释放与分布部位 新型局部水杨酸类制剂 l 灌肠剂：5-ASA、4-ASA l 栓剂：5-ASA （二）皮质类固醇： l 作用机制为非特异性抗炎和抑制免 疫反应 l 适用于氨基水杨酸制剂疗效不佳的 轻、中型患者及重型活动期、暴发型 传统皮质类固醇： l常用的皮质类固醇：强的松、强的松龙、甲 基强的松龙、氢化可的松、地塞米松、促肾上腺 皮质激素 l具有潜在的严重副作用，包括典型的柯兴征 、骨质疏松、高血压、糖尿病、精神病、骨骼无 菌性坏死、神经病及肌病 l用法： 轻、中型：强的松或强的松龙3040mg/d口服，对 病变局限于直肠、乙状结肠者，可用激素灌肠；重症 ：先予较大剂量静脉滴注，氢化可的松200300mg/d 或甲基强的松龙45-60mg/d，714天后改为强的松口 服60mg/d 病情缓解后逐渐减量。减到一定量要维持一段时间， 一般10mg/d左右。激素疗程多在半年左右。在减量过 程中一旦复发，激素的用量要迅速提高到较大剂量 在减激素过程中，为减少副作用及复发，可加用 SASP或免疫抑制剂硫唑嘌呤 新型皮质类固醇制剂：与皮质激素受体具有高亲 和力，局部浓度高, 具有较强的抗炎作用，吸收后经 肝脏首过清除迅速，循环中皮质醇浓度低，全身副 作用少，疗效与传统皮质激素相似。 丁地去炎松（布地奈德，budesonide，BUD ）： l 在传统糖皮质激素甾核的16和（或）17位 引入脂溶性基团，与皮质激素受体亲和力高，局部 作用的活性是二丙酸倍氯松的2倍、强的松龙的15倍 、氢化可的松的200倍 l 临床疗效 灌肠： 治疗远段UC可选择灌肠剂、直乙型选择泡 沫剂、直肠型选择栓剂 多项随机对照研究显示： 对轻、中度远段 UC 使用BUD（2mg/100ml) QN 4周，临临床症状 缓缓解率77，与强的松龙龙、甲基强的松龙龙、氢氢化 可的松或5-ASA疗疗效相当，全身副作用小 口服：研究较少 l 一项随机对照试验：治疗病变超过乙状结肠的 中度活动期UC，新型BUD控释剂10mg/d与强的松龙 40mg/d的疗效相当。副作用小。但该药在直乙结肠中 的浓度低，对远段UC疗效差 l 用一种依赖pH释放的口服BUD9mg/d治疗糖皮 质激素依赖的14例UC患者，6月后11例患者临床活动指 数降低，并成功中断激素治疗；多项研究显示9mg/d是 治疗活动期CD获得症状缓解的最小剂量，与强的松龙 的疗效相当 维持治疗： l口服：3项随机对照研究显示口服BUD控释 剂6mg/d 治疗手术后的CD患者，疗程 1 年， 可 延迟疾病的复发，无明显副作用 l灌肠： BUD灌肠（2mg/d）作为UC的维持 治疗尚不理想，不能使远段UC患者维 持缓解 l有待进一步研究 其他新型皮质类固醇制剂：二丙酸倍氯米 松(beclomethasone dipropionate)：1mg保留灌肠 的疗效与倍他米松5mg保留灌肠相似；巯氢可的松 (tixocortal pivalate)；间苯磺酸强的松(prednisone metasulphobenzoate): （三）、免疫抑制剂： l用于对糖皮质激素治疗效果不佳或对糖皮 质激素依赖的慢性活动性患者。可逐渐减少糖 皮质激素用量停用 l通过阻断淋巴细胞增殖、激活或效应而起 作用，治疗IBD的确切作用机制尚不明确 l潜在的副作用大，注意监测不良反应 嘌呤类药物： l硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤：剂量硫唑嘌呤 2mg/kg.d或6-巯基嘌呤1.5mg/kg.d l作用缓慢，起效时间平均3个月 l主要副作用包括骨髓抑制、过敏反应、胰腺炎 、感染等。血象的监测在开始用药时应每1-2周检 查1次，以后每1-3月检查1次。第1年内每3-4月查1 次肝功，以后4-6月复查1次 l维持治疗时间尚未统一，许多临床医生主张对 应用本药缓解者继续维持用药1-2年甚至更长时间 甲氨蝶呤： l临床应用较少 l口服25mg/w ，或肌注25mg 3次/w l作用较大，复发率高，用于嘌呤类药物无效 的病例 l主要副作用包括恶心、骨髓抑制、肝毒性等 。在3-4月内每2-4周查1次血常规、肝功，以后 每4周复查1次血常规，每4-6周查1次肝功 环胞菌素A： l主要用于对皮质激素无反应的重症UC，治疗CD 瘘管的复发率较高 l初始剂量为24mg/kg.d(静脉法)或8mg/kg.d( 口服法），一般静脉应用1-2周后改为口服1-3月， 不应超过6月 l一般在应用12周后显效，可使80对静脉注 射激素治疗无效的UC患者迅速缓解、推迟手术， 但仍有半数病例最终需手术 l作为作用较缓慢的嘌呤类药物的过渡药物 l需进行血药浓度监测，用药剂量应使血药 浓度维持在251-350ng/ml。静滴时每日一次或 多次查血药浓度和电解质，口服时每周一次 即可 l潜在严重副作用，如肾损害、肝损害、低 血压、多毛症、牙龈增生，偶有机会感染和 癌变 FK506(Tacrolimus)： l 是具有强效免疫抑制作用的大环内酯 物，作用机制类似于环孢菌素，用于治疗顽固 性IBD l 疗效与环孢菌素相似，但毒性较小 （四）、生物治疗药物 l 主要基于免疫活性细胞、巨噬细胞 ，特别是T淋巴细胞在免疫反应中的中心地位， 针对其分化、转录、表达中的关键步骤，在细 胞的分子水平上进行干预，以达到消除炎症反 应的目的 肿瘤坏死因子(TNF)-相关的药物 （1）TNF单克隆抗体 Infliximab： l是鼠-人嵌合体TNF-的单克隆IgG1抗体，能有 效而快速地中和TNF-，同时减少致炎细胞因子IL-1 、IL-6和IFN-及抗ICAM-1。抑制TNF-可预防基质 金属蛋白酶（MMPs）-1和MMP-3的分泌，这些酶导 致基质破裂和粘膜溃疡 l1998年5月美国FDA正式批准用于治疗常规保守 治疗无效及活动性瘘道形成中的中重度CD l 一项安慰剂对照试验表明Infliximab对类 固醇激素、6-MP耐药的CD患者效果良好，单次 输注（10或20mg/d)在1周内可缓解80%活动期CD 患者的症状。Infliximab单次输注效果短暂，不到 25的患者在3个月后仍能保持缓解 l Rutgeerts等予CD患者连续使用 Infliximab44周，与安慰剂比较，得到显著较高 的缓解率（52.9比20）。提示重复给药可得 到较长期缓解 l 一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验证 明Infliximab可使CD患者瘘管团合。94例有腹部或肛周 瘘管、病程3个月或以上的患者在第0、2、6周时随机输 注5 mgkg或 10 mgkg的Infliximab，以 50的瘘管 保持闭合超过1个月定为治疗成功。该研究证明 Infliximab愈合瘘管的疗效高于安慰剂。安慰剂组中仅 13瘘管完全闭合，而Infliximab组中有55瘘管完全 闭合。闭合期的中位值是治疗后3个月，仅12患者在 最后一次输注后816周发生新的脓肿 l Infliximab还可用于CD患者直肠结肠切除 术后的会阴伤口、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、 严重的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗 l 安全性 评价：目前有超过770患者一年的随 访资料，患者至少使用一个 剂量的Infliximab ，且 70的患者随访超过两年。副反应: 76。副反应 均为轻度，包括腹痛、呕吐、恶心及发烧等非特异 性症状。严重副作用见于4的患者，包括肺炎、 呼吸困难和皮疹 与Infliximab输注相关的反应：约占5一7。 主要为发烧、寒战和荨麻疹等非特异性症状。约1 患者有心肺反应，如胸痛、低血压、高血压和呼 吸困难。与输注相关的副反应大多发生于第2次输 注后 迟发性过敏反应：发生于治疗后312天。但多 数在15天类固醇激素治疗后好转。输注反应在同 时使用免疫抑制剂的患者中较少发生 无患者死亡报告。根据美国国立卫生院的资料， 使用Infliximab者的恶性肿瘤发生率与正常人群相仿 。尚无对孕妇和儿童安全性的数据 CDP571： l是一种人化的TNF-单克隆抗体，是在临床使用 的另一个抗TNF- IgG4 l对循环TNF-具有高亲和力，也能与膜TNF-结 合 l在治疗后（5mg/kg）2周能显著降低CD活动指 数、血沉和血清IL-1。临床效果似不如Infliximab （2）阻断TNF的产生分泌 己酮可可碱（Pentoxyfyline）：是磷酸二 酯酶抑制剂，通过增加细胞内环磷腺苷（cAMP ）浓度而干扰TNF转录。该药在体外试验对IBD 有效，但在临床试验中尚未被证实 沙利度胺（Thalidomide）：该药能抑制 TNF-的产生，抑制辅助Thl的活性及增加Th2 细胞因子IL-4和IL-5的释放。病例报道提示对难 治性口腔CD有效，其疗效在开放性研究中也得 到证实。有致畸作用 （3）结合TNF的中和蛋白 Etanercept：是TNF-受体（TNF-R）p75Fc 的融合蛋白，可阻止可溶性TNF与细胞表面的 TNF-R结合，是TNF的竞争抑制剂。体外试验已 证明它能降低IL - 1、IL - 6、 ICAM-1和MMP-3 水平。安慰剂对照试验提示，其对重度、治疗疗 效差的活动性RA患者有快速而持久的疗效。该药 正在CD患者中进行试验 抗炎细胞因子： IL-10： l 是由Th2细胞产生的主要抗炎细胞因子，直接通 过Thl细胞和激活巨噬细胞下调致炎细胞因子的产生。 研究表明应答于内毒素激发的内源性TNF和IL6释 放可 被IL-10抑制 l 临床试验显示临床疗效有限，稍大剂量的IL-10 就 会出现明显副反应。在外周大剂量使用IL-10发 生 相反的IFN- 上调，现正尝试局部施用IL-10 IL-11： l 是重组人类细胞因子，与gP130受体结合，充 当急性期反应调节物，可消除炎症 l 评估对活动性CD患者有效性和安全性的期 安慰剂对照试验正在进行中。初步结果表明，8 g kg l周两次的剂量有显著疗效，副作用很小 其他 IL-1ra， IL- 2、IL-12及 IL-18拮抗剂， IFN-及 IFN-单抗也已用于临床，疗效尚待观察 ICAM反义寡核苷酸： l