血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索常德医院课件

2014年8月 主要内容 p晚期肺鳞癌治疗现状 p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性 p恩度给药方式优化 p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察 晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型 12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体 NSCLC的30% Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. StudyDrugs# Pts %, St. IV %, ORR MST %, 1-YS Kelly,2001 SWOG 9509 Vnr/Cis Tax225/Cb 202 208 88 89 28 25 8 8 33 36 Schiller,2002 ECOG 1594 Tax135/Cis Gem/Cis Txt/Cis Tax225/Cb 292 288 293 290 89 86 86 86 21.3 21 17.3 15.3 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti,2002 ILCP Vnr/Cis Gem/Cis Tax225/Cb 201 205 201 81 81 82 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Belani,2002 TAX 326 Vnr/Cis Txt/Cis TxT/Cb 404 408 402 67 67 67 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 8-10月30-40%2030% Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24 以铂类为基础的三代化疗药 是晚期NSCLC一线治疗基石 尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS 3-4个月 WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1. 方案鳞鳞癌 (N=224) 腺癌 (N=647) 大细细胞癌 (N=74) 其他 (N=194) P值值 mOS (m) 紫杉醇/顺铂60.09 吉西他滨/顺铂7.90.63 多西紫杉醇/顺铂8.20.91 紫杉醇/卡铂6.90.37 P值0.180.390.390.82 PFS (m) 紫杉醇/顺铂2.80.43 吉西他滨/顺铂3.40.43 多西紫杉醇/顺铂3.60.54 紫杉醇/卡铂2.20.25 P值60.68 ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响 *非鳞鳞癌包括：腺癌、大细细胞癌和其他未确定类类型的NSCLC Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70. NSCLC组织学分组 一线治疗 Pem/Cis vs. Gem/Cis 维持治疗 Pem vs. Placebo 二线治疗 Pem vs. Doc Pem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc 非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.5 校对的HR(95% CI) P值 0.84(0.74, 0.96) 0.011 0.70(0.56, 0.88) 0.002 0.78(0.61, 1.00) 0.048 鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.9 校对的HR(95% CI) P值 1.23(1.00, 1.51) 0.050 1.07(0.77, 1.50) 0.678 1.56(1.08, 2.26) 0.018 三大临床试验共同证明在肺鳞癌领域 培美曲塞疗效不如对照组 NCCN自2012年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞 nab-P+C P+C RR/HR P值 鳞癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 15 mg/ml 非常稳定: 18月 x 4 oC（注射液） Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118. Endostar更高活性 Endostatin对多种因子 的下调作用 HIF1-（ VEGF关键触发因素） MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键） VEGFA(关键促血管生成因子) neuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR） EGFR （肺腺癌的驱动基因） FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因） FGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因） Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607 21 ASCO2005恩度III期临床试验 Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究 Sub-category: Non-Small Cell Lung Cancer Category: Lung Cancer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao 恩度III期临床试验设计 NSCLC 初治或复治 493例 PS 0-2 期 NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4 恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d为1周期 326例 167例 R NVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4 每21d为1周期 组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验 初治：复治= 2：1；试验组：对照组= 2：1 恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR P=0.0086 P=0.0067 （%） 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %) NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP 肿肿 瘤 无 进进 展 率 3.45m 6.45m NP+恩度 NP 王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. 25 恩度联合化疗治疗 晚期非小细胞肺癌期临床研究 开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC FAS集（2717例） 临床分期 a：145例(5.34%) b：674例(24.81%) ：1898例(69.86%) 均为不能/不愿手术或放疗患者 联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40% 病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度IV期临床研究设计 恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效 36.0% 83.3 % ORRCBR 恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 肺鳞癌一线(95%CI) TTP8.167.34，9.32 MST16.8914.24,18.66 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显 示出卓越疗效 恩度IV期试验：肺鳞癌一线远期疗效 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 （%） 841例肺鳞癌患者保持一致的安全性， 未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73% 恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率 恩度治疗晚期NSCLC的启示 u恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验 证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈 ，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。 u分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的 出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯 血仅为2.73%。 u恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109. J Clin Oncol. 2002,20(21):4285-91. 恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！ 主要内容 p晚期肺鳞癌治疗现状 p恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性 p恩度给药方式优化 p恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察 恩度给药方式优化: 1、长周期及维持治疗对患者带来生存疗效 和获益 2、静脉泵持续给药 3、目前的剂量是否可以优化 恩度的效应-时间 依赖性 n 恩度对A549细胞在常氧和乏氧培养下生长抑制率的影响 p 恩度具有明显的效应-时间依赖性。 J Biomed Biotechnol 2012 ;2012 301931. 选择10例肺癌患者,5例为对照 Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437- 43. 恩度的血管正常化作用-肺癌患者 恩度15mg/d, d1-10 1d5d10d 乏氧显像 CT灌注成像 乏氧显像 CT灌注成像 乏氧显像 CT灌注成像 Clin Transl Oncol 2012 Jun;14 (6): 437-43. 恩度血管正常化存在时间窗 可能在第5天效果最佳 恩度的治疗时间优化 恩度提前使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联合 治疗的疗效 36 Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674. 如何提高患者依从性，实现长期用药 长效制剂 静脉泵给药 需要解决问题 体外稳定性 泵与药品相容性 血药浓度的一致 安全性、有效性 恩度模拟持续给药的稳定性 1、恩度注射剂初步稳定性考察 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室 2、恩度稳定性研究报告 北大药学院药剂学研究室 3、恩度成品不同储存条件稳定性试验 先声麦得津质量技术中心实验室 4、恩度不同浓度在室温下的稳定性考察 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室 l四个实验室得出一致的结果：恩度具备体温条件下，7-10天 泵内持续给药的稳定性 恩度泵内稳定性总结报告（SIM-85） 检测恩度在42、37和室温下Baxter泵内的稳定性 各个温度下，未发现回收率80%（ELISA误差为20%）。抗恩 度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。 时间（天）423730室温 0天 /105.06%92.00% 1天 89.21%89.98%96.45%93.72% 2天 86.59%90.03%95.95%89.57% 3天 91.32%87.82%95.83%91.12% 4天 92.47%88.69%95.83%96.21% 5天 88.13%85.24%95.35%96.21% 6天 90.08%86.55%94.02%89.82% 基于肽图分析的恩度稳定性考察 HPLC肽图分析，4与37 保存的恩度酶切后的肽 段HPLC-UV色谱图基本一致，说明37 30d放置恩 度注射液稳定 初治晚期肺鳞癌 PS评分：0-2 有可测量病灶 年龄18-75岁 性别不限 GP方案,q21d*4-6周期 吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8 顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药 GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期 吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8 顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药 NS 250ml + 恩度15mg, d1-d9，持续静脉泵注 恩度维 持至 PD GP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗 晚期肺鳞癌的临床观察 主要观察指标：ORR,DCR,PFS，毒性反应 未PD （浙江大学医学院第二附属医院 黄建瑾） 研究病例入组情况 一共入组53例晚期肺鳞癌患者,一般资料如下： 入组情况 恩度组 （n=27） 对照组 （n=26） 男性26例22例 女性1例4例 年龄37 68岁3572岁 中位年龄53岁54岁 吸烟者24例22例 不吸烟者3例4例 B期8例10例 期19例16例 两组患者近期疗效比较n(%) GP+恩度：ORR 51.9%、DCR 81.5% 组别nCR PR SD PD ORR DCR 恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%) 14(51.9% ) 22(81.5%) 对照组2609(34.6%)10(38.5%) 7(26.9%) 9(34.6%) 19(73.1%) 2 1.6020.4610.5341.6020.534 p 0.2060.4970.4650.2060.465 历史数据：全国 IV 期研究初治恩度肺鳞癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3% 恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月, （ p= 0.048） 恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP) GP+恩度 GP 历史数据：全国 IV 期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是8.2个月 静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病 例 恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生） ，安全性好，未增加化疗的毒副反应 组别 N（ 例） 白细胞 减少 血小板 减少 心脏 毒害 恶心 呕吐 乏力 肝肾功 能损害 过敏 反应 恩度组276115200 对照组267107310 2 0.1580.0010.9810.5340.2641.058 p 0.690.980.320.470.600.30 持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂 治疗晚期NSCLC 期临床研究 （ClinicalT Identifier:NCT01531790） 46 广州中山肿瘤防治中心 张力 恩度联合化疗剂量对比 试验设计摘要： p 恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者 p 连续20天不停静脉泵给药 p 7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡 p 2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价 恩度持续静脉泵与静脉滴注 模拟药 代曲线比较 # 持续 续静脉泵泵注恩度联联和培美曲塞+卡铂铂治疗疗晚期NSCLC期临临床研究（NCT01531790） * 杨 杨林, 王金万, 汤汤仲明. 重组组人血管内皮抑素I期临临床研究. J.中国新药杂药杂 志, 2004,13(6): 548-553 恩度持续续静脉泵泵# 恩度静脉滴注* Mean (ng/ml) Time (hr) 药代动力学结果分析 剂量剂量剂量 7.5mg/m215mg/m230mg/m2 AUClast(hr*ug/ml)meanSD AUClast(hr*ug/ml ) meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSD 恒流泵连续5天静滴 AUClast 12.637.56 恒流泵连续5天静 滴 AUClast 21.2110.84 恒流泵连续5天静滴 AUClast 33.458.52 7.5mg/m2/d第1天静 滴2hr的AUC024 3.212.66 7.5mg/m2/d第1天 静滴2hr的 AUC024 3.212.66 7.5mg/m2/d第1天静 滴2hr的AUC024 3.212.66 7.5mg/m2/d第7天静 滴2hr 的AUC024 2.661.76 7.5mg/m2/d第7天 静滴2hr 的 AUC024 2.661.76 7.5mg/m2/d第7天静 滴2hr 的AUC024 2.661.76 5天静滴AUC/ (第1天静滴AUC*5) 79% 5天静滴AUC/ (第1天静滴AUC*5) 132% 5天静滴AUC/ (第1天静滴AUC*5) 208% 5天静滴AUC/ (第7天静滴AUC*5) 95% 5天静滴AUC/ (第7天静滴AUC*5) 159% 5天静滴AUC/ (第7天静滴AUC*5) 252% 与原静脉滴注给药AUC桥接，7.5mg/m2剂量达到静脉滴注的桥接标准,分 别为静脉点滴第1天AUC的79%和第7天的95% 。 序号剂量 完成 周期数 2周期评价4周期评价6周期评价 独立评价最 佳疗效 独立评价 结果 2 7.5m g/m2 2 PD PD 一致 3 6 SDSDSD SD 一致 4 6 PRPRPR PR 一致 18 6 SDSDSD SD 一致 19 5 SDSDSDPD 不一致 6 15m g/m2 6 SDPRPR PR 一致 7 6 SDPRPR PR 一致 8 6 SDPRPR PR 一致 9 6 SDSDPR SD 不一致 10 6 PRPRPR PR 一致 16 6 PRPRPR PR 一致 11 30m g/m2 6 PRPRSD SD 一致 12 6 SDPRPR SD 不一致 136 SDSDSD PR 不一致 146 SDSDSD SD 一致 156SDSDSD SD 一致 三个剂量组的疗效对比 15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳 15mg/m2恩度组4周期后评价