2015年中国慢性乙型肝炎防治指南解读课件

安徽省感染病学会暨肝病学分会 2015版中国慢性乙型肝炎防治指南 更新解读 推荐意见见的证证据等级级和推荐等级级 级别级别 详细说详细说 明 证据级别 A高质量 进一步研究不大可能改变对该疗 效评估结果的信心 B中等质量 进一步研究有可能对该疗 效评估结果的信心产生重要影响 C低质量 进一步研究很有可能影响该疗 效评估结果，且该评 估结果很可能改变 推荐等级 1 强推荐 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见； 2 弱推荐 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比 等，更倾向于较低等级的推荐 2015中国指南主要更新及推荐意见见 主要更新推荐意见见 病原学、流行病学 和预防 HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升；2014年中国CDC报告，1-4岁、5-14岁和15-29岁 人群HBsAg检出率分别为 0.32%、0.94%和4.38% 推荐意见 1-4 自然史、病理和发 病机制 钠钠离子-牛磺胆酸-协协同转转运蛋白（NICP）是HBV感染所需的细胞膜受体 实验 室诊断和临床 诊断 cccDNA：HBsAg消失后，仍可在肝脏检测 到。代偿性肝硬化失代偿年发生率：3%-5% 失代偿性肝硬化5年生存率：14%-35% 基线线抗HBc抗体的定量预测 治疗的疗效 血清HBsAg定量预测 疾病进展、疗效及强调预 后无创诊创诊 断技术术 治疗原则和适应证临临床治愈概念（特定人群）、提出三个治疗目标 治疗药 物和方案选 择以及监测 明确一线线治疗疗恩替卡韦韦和替诺诺福韦韦、干扰扰素（普通和长效）、提出干扰素与NAs联合或序 贯治疗、推荐疗程、重视随访 推荐意见 5-11 特殊人群管理植根临临床服务临务临 床针对热针对热 点问题问题 篇幅大幅度增加，如母婴传婴传 播和小儿治疗疗推荐意见 12-22 待解决问题特别别强调调解决中国实际临实际临 床问题问题 流行病学的更新 p更新了我国流行数据：2014 年全国 1-29 岁人 群乙型肝血清流行病学调查结 果显示，1-4 岁 、5-14 岁和 15-29 岁人群 HBsAg 流行率分 别为 0.32%、0.94% 和 4.38%。 重视视乙型肝炎的预预防 （推荐意见见1-2） 推荐意见见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽 早（最好在出生后12 h内）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在 不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时 分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传 播的 效果（A1） 推荐意见见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进 行补 种，剂量为10g重组酵母或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1） 重视视乙型肝炎的预预防 （推荐意见见3-4） 推荐意见见3：新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可 接受HBsAg阳性母亲亲的哺乳（B1） 推荐意见见4：对对免疫功能低下或无应应答者，应应增加疫苗的接种剂剂量 （如60g）和针针次；对对3针针免疫程序无应应答者可再接种1针针60g或 3针针20g重组组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后 12个月检测检测 血清中抗-HBs，如仍无应应答，可再接种1针针60g重 组组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。 病原学更新 p增加了肝细胞膜上的钠离子 - 牛磺胆酸 - 协同转 运蛋白 (NTCP) 是 HBV 感染所需的细胞受体这 一重要研究成果。 自然史及发发病机制 p完善乙肝自然史认识 ：HBsAg 消失后，少数患者肝脏中 仍可检测 出 cccDNA，尽管发展为肝癌几率低，但仍可 能发生 p新指南加入了发病机制部分，从固有免疫和 HBV 特异性 免疫两方面简要阐述了免疫应答是肝细胞损伤 及炎症发 生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进 展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。 实验实验 室检测检测 指标标的更新 pcccDNA：HBsAg消失后，仍可在肝脏检测脏检测 到。代偿偿 性肝硬化失代偿偿年发发生率：3%-5% p基线线抗HBc抗体的定量预测预测 治疗疗的疗疗效：在HBeAg 阳 性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc 抗体的定量对 聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（ NAs）治疗的疗效有一定的预测 价值 p强调调了血清HBsAg定量预测预测 疾病进进展、疗疗效和预预后 突出强调肝纤维化非侵袭性诊断 检测 方法组成肝纤维 化分期评估需要检测成本 APRI*AST，血小板计计数F2，F4（肝硬化）血常规规及生化检检 测测 + FIB-4#年龄龄，AST，ALT，血小板 计计数 F3血常规规及生化检检 测测 + FibroTest-谷氨酰转肽酰转肽 酶（gGT）， 接联联球蛋白，胆红红素，载载脂 蛋白A1，巨球蛋白-2 F2，F3，F4 （肝硬化） 专项测验专项测验 实验实验 室特定实验实验 商业试验业试验 + FibroScan瞬时弹时弹 性成像F2，F3，F4 （肝硬化） 专专用设备设备+ FibroScan * APRI= (AST/ULN) x100) / 血小板(109/L) # FIB-4= (age (yr) x AST (IU/L) / (血小板(109/L x ALT (IU/L)1/2) Fibroscan用于肝脏硬度测定（LSM）阈值 Marcellin et al. Liver Int 2009;29:242-7. Chan et al. J Viral Hepat 2009;16:36-44. Oliveri et al. WJG 2008;14:6154-62. 375KPa 7.4/9.410.6/12.4 17.5 F2F3 F4 病理学诊诊断更新 p新版指南对慢乙肝的病理特征描述更详细 ， p并首次推荐采用国际上常用的 METAVIR73 评分系 统，进行慢性乙型肝炎肝组织 炎症坏死的分级和 纤维 化程度的分期 p建议采用 Laennec 评分系统进 行肝硬化评价。 临临床诊诊断更新 p对隐 匿性慢性乙型肝炎的诊断进行了补充：诊断主要通过 HBV DNA 检测 ，有时需采用多区段套式 PCR 辅以测序确认。 p对肝硬化的诊断描述更加系统详 尽，除按代偿期及失代偿期划 分外，还描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况，以更准确 的预测 肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险 。 （五期分类法：1 期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水； 3 期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期： 脓毒血症。1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化） 慢性乙型肝炎治疗总疗总 体目标标更新 p最大限度地长长期抑制HBV复制，减轻轻肝细细胞炎性坏死及肝纤维纤维 化，延缓缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿偿、HCC及其他并发发 症的发发生，从而改善生活质质量和延长长生存时间时间 。在治疗过疗过 程 中，对对于部分适合的患者应应尽可能追求CHB的临临床治愈，即停 止治疗疗后持续续的病毒学应应答、HBsAg 消失、并伴有ALT复常 和肝脏组织脏组织 学的改善。 抗病毒治疗疗的适应证应证 更新要点 p治疗前，强调动态评 估，对于HBeAg阳性、ALT升高患者， 先观察3-6月再决定是否治疗 p持续HBV DNA阳性，达不到推荐治疗标 准的，观察年龄缩 小 到大于30岁 p持续HBV阳性的肝硬化患者，应积 极抗病毒治疗 p需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感 染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应 用降酶药物后ALT暂时 性正常。 慢性乙型肝炎治疗药疗药 物的选择选择 l l 核苷（酸）类药物治疗推荐疗程核苷（酸）类药物治疗推荐疗程 l HBeAg（+）：建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再 巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1 ）。 l HBeAg（-）：建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查， 每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。 l l 干扰素的治疗推荐疗程干扰素的治疗推荐疗程 l HBeAg( +):推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍20,000 IU/mL，建议停止治疗（B1）。 l HBeAg( - ):推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降20000 IU/mL ALTULNALT1-2xULN ALT2xUL N 纤维化 2 治疗 n监测3-6个月 n评估纤维化 n治疗纤维化 2， 中度-重度炎症 n 监测3-6个月* n 评估纤维化/Bx n 治疗: ALT持续1-2 年龄25岁 HCC、肝硬化家族史 监测 n肝活检呈中度-重度炎症反应：HAI的Ishak活性评分3/18或METAVIR活性评分A2或A3； n显著纤维化： METAVIR纤维化评分为F 2或Ishak F 3。 n非侵入性Fibroscan：LSM值为 8*，APRI HBeAg阴性患者抗病毒适应症 HBeAg阴性 HBV DNA 20 000 IU/mL ALT2 x ULN ALT 2xULN ALT 1-2xULN ALT 2xULN ALT30岁 若年龄F2 metavir/IshakF3 纤维化 干扰扰素治疗疗的方案及疗疗效 p长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的HBeAg血 清转换 率、HBV DNA抑制剂生化学应答率 p从经济 学角度考虑，现阶 段不推荐延长干扰素治疗疗 程 PegIFN-与NAs联联合或序贯贯治疗疗 pPegIFN-与NAs联联合治疗对疗疗对疗 效的提高不确切，未能显显著 改善停药药后的持久应应答（联联合强攻 TDF或ETV加PegIFN） p使用NAs降低病毒载载量后联联合或序贯贯PegIFN-,较较NAs单药单药 在HBe血清学转换转换 及HBsAg下降有一定优势优势 ，但仍需从药药物 经济经济 学角度进进一步评评估（前仆后继继: NAs转转PegIFN） Marcellin P et al，Gastrenterology 2015； Ning Q, et al JH 2013; Ren H, et al Hepatology 2014 (Abstract) NAs治疗疗中预测疗预测疗 效和优优化治疗疗 p首选高基因耐药屏障的药物，如TDF或ETV；若 应用低基因屏障的药物，应进行优化或联合治 疗 p治疗24周病毒学应答情况可预测其长期疗效和 耐药发生率，即NAs治疗CHB的路线图概念， 并因此进行优化治疗 核苷类类似物的副作用 NAs 不良反应的描述中，新指南更加具体细致： p肾功能不全（主要见于阿德福韦酯 治疗）、 p低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯 、替诺福韦治疗）、 p肌炎（主要见于替比夫定治疗）、 p横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、 p乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）。 抗病毒治疗疗推荐意见见-HBeAg阳性患者 （推荐意见见5-7） p推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对 于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病毒 定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1） p推荐意见6：NAs总疗 程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测 下限 、ALT复常、HBeAg血清学转换 后，再巩固治疗至少3年（每6个月复 查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗 程可减少复发（B1） 。 p推荐意见见7：IFN-和PegIFN-的推荐疗程为1年，若经过 24周治疗 HBsAg定量仍20,000 IU/mL，建议停止治疗（B1）。 抗病毒治疗疗推荐意见见HBeAg阴性患者 （推荐意见见8-10） p 推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对 于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者：如果治疗24周后病毒 定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。 p 推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩 固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可 考虑停药（B1）。 p 推荐意见10：IFN-和PegIFN- 的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未 发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降30Kg， 按成人剂量） 10110.15 11140.20 14170.25 17200.30 20230.35 23260.40 26300.45 300.5 替诺福韦（年龄12岁）35300 儿童使用核苷（酸）类药的推荐剂量 儿童患者抗病毒治疗推荐意见 妊娠期患者的推荐意见 p有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，应尽量 在孕前应用干扰素或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。 在治疗期间应采取可靠避孕措施。 p妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏 病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF 或LDT抗病毒治疗。 妊娠期患者的推荐意见 p抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗， 建议终止妊娠。 p如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠B级药物(LDT或 TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继 续； p若应用的是ETV、ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下 ，需换用TDF或LDT继续治疗，不建议终止妊娠。 妊娠期患者的推荐意见 p妊娠患者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素。 p妊娠中后期如果检测HBV DNA载量大于2106 IU/ml， 在与患者充分沟通并权衡利弊后，可于妊娠第2428 周开始给予TDF、LDT或LAM。 p建议于产后13个月停药，停药后可以母乳喂养 妊娠期患者的推荐意见 p 男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用干扰素治疗的 男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育； p 应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明 NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的 前提下考虑生育。 HBV和HCV合并感染患者推荐意见 HBV合并HCV感染要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情 况，采取不同治疗方案。 p对HBV DNA低于检测下限，HCV RNA可检出者参照抗HCV治疗方案 pHBV DNA 和HCV RNA均可检出，应先用标准剂量PegIFN-和利 巴韦林治疗3个月，如HBV DNA下降小于2log10 IU/mL或升高， 建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并 加用ETV或TDF治疗。 HBV和HIV合并感染患者推荐意见 p近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（ART）（CD4+T淋巴细胞 500/l），如符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者，建 议使用PegIFN-或ADV抗乙肝病毒治疗。 p一过性或轻微ALT升高（12ULN）的患者，建议肝组织学活 检或无创肝纤维化评估。CD4+T淋巴细胞500/l时，无论慢 性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF加LAM ，或TDF加FTC。 HBV和HIV合并感染患者推荐意见 p正在接受ART且治疗有效的患者，若ART方案 中无抗HBV药物，则可加用核苷（酸）类似物 或PegIFN-治疗。当需要改变ART方案时，除 非患者已经获得HBeAg血清学转换、并完成了 足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替 代前中断抗HBV的有效药物。 p核苷（酸）类似物抗病毒治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关 键，推荐使用强效、低耐药的药物。NAs多数以药物原型通过 肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给 药间隔和/或剂量调整。 p对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避 免应用ADV或TDF。 p有研究提示LDT可能具有改善eGFR的作用，但其机制不明。对 于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LDT或ETV治疗。 合并肾脏疾病患者抗病毒治疗推荐意见 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 p慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗，尤 其是接受大剂量类固醇治疗过程中，大约有20%-50%的 患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急 性肝衰竭甚至死亡。 p高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要