奥氮平治疗双相情感障碍课件

奥氮平治疗双相情感障碍 概述 心境障碍是以显著而持久的情感或心境改变为主要特征的 一组疾病。临床上主要表现为情感高涨或低落，伴有相应的认 知和行为改变，可有精神病性症状，如幻觉、妄想。大多数病 人有反复发作的倾向，部分可有残留症状或转为慢性。 根据中国精神疾病分类方案与诊断标准（第三版），心境障碍 包括双相障碍、躁狂症和抑郁症等几个类型 病因和发病机制 （一）遗传因素 1.家系研究 ：心境障碍患者中，有家族史者为30 41.8。心境障碍先 证者亲属患本病的概率为一般人群的1030倍，血缘关系越近，患病概 率也越高。 2.双生子研究：国外研究发现单卵双生子(MZ)的同病率为56.7，而双卵 双生子（DZ)为12.9 。 3.寄养子研究:患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患病率为31，而其养 父母中只有12 3.分子遗传学研究 (二）神经生化改变 1. 5-羟色胺（5-HT）假说 2.去甲肾上腺素（NE)假说 3.多巴胺(DA)假说 4.r-氨基丁酸（GABA)假说 病因和发病机制 （三）神经内分泌功能异常 许多研究发现，心境障碍患者有下丘脑一垂体肾上腺轴；下丘脑一垂体 一甲状腺轴；下丘脑垂体生长素轴的功能异常。 （四）脑电生理变化 ：睡眠脑电图研究发现，抑郁症患者睡眠有以下改变 ：总睡眠时间减少，觉醒次数增多；快眼动睡眠(REM)潜伏期缩短， 抑郁程度越重，REM潜伏期越短 。 （五）神经影像变化 ： 1.结构性影像学研究多数CT研究发现心境障碍患者脑室较正常对照组为大 。 2.功能性影像学研究有人发现抑郁症患者左额叶局部脑血流量(rCBF)降低 （六）心理社会因素 临床表现 （一）躁狂发作 ： 躁狂发作的典型临床症状是情感高涨、思维奔逸和活动增多。 1.情感高涨 ：患者这种高涨的心境具有一定的感染力，常博得 周围人的共鸣；部分患者临床上是以愤怒、易激惹、敌意 为特征。 2.思维奔逸表现 3.活动增多 4.躯体症状 5.其他症状 :随境转移 ,记忆力的增强 临床表现 （二）抑郁发作 1.情感低落 2.思维迟缓 3.意志活动减退 4.躯体症状 临床表现 （三）双相障碍 1.混合性发作 2.快速循环发作是指过去12个月中，至少有4次心境障碍发作，不管发作 形式如何，但符合轻躁狂或躁狂发作、抑郁发作，或混合性发作标准 。 （四）环性心境障碍：指情感高涨与低落反复交替出现，但程度 较轻，且均不符合躁狂或抑郁发作时的诊断标准。 （五）恶劣心境：指一种以持久的心境低落状态为主的轻度抑郁 ，从不出现躁狂。无明显的精神运动性抑制或精神病性症状， 生活不受严重影响。患者抑郁常持续2年以上，期间无长时间 的完全缓解、如有缓解，一般不超过2个月。 病程和预后 病程特点大多都具有发作性病程，而在发作间歇期精 神状态可恢复病前水平。 双相障碍: 概述 诊断会有困难1-2 治疗困难 1-2 通常需要多种药物治疗 3 患病率与死亡率高 1-2 1. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 539-557. 2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 558-572. 3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50. 双相障碍的患病情况 90% 为复发性 自杀危险性大（死亡率11-19%） 功能恢复滞后于症状的恢复 反复发作可导致进行性的功能衰退 复发次数可影响以后的治疗效果及预后 1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657. 2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990. 3. Keck PE Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652. 双相障碍的流行病学 双相I型的患病率为 1.21-1.6% 2 双相谱系障碍的患病率为2.6-6.5% 3 首诊时10人中有7人被误诊4 有抑郁症状的患者中，有30% 可能是双相障碍5 1.Goodwin FK and Jamison KR, Manic-Depressive Illness 1990. 2. Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19. 3.Angst J. J Affect Dis. 1998;50:143-151. 4. National Depressive and Manic-Depressive Association (NDMDA) Constituent Survey, Chicago, IL, 2001. 5. Manning JS. Comprehensive Psychiatry 1997;38:102-108. 情绪低落 亚临床阶段 抑郁阈值 躁狂阈值 情绪高涨 严重程度 双相障碍的病程 Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych 2002;4(4):142-150. 维持期维持期 治疗目标 症状缓解症状缓解 全面恢复社会心理功能全面恢复社会心理功能 保持功能和防止复发保持功能和防止复发 目目 标标治 治 疗疗 周周 期期 急性躁狂急性躁狂急性抑郁急性抑郁 “虽然双相障碍可有自限性，但如果不加治疗，复发几乎是不可避免的” “长期的反复发作，可导致患者人格改变和社会功能受损。” 长期治疗原则： 一. 急性治疗期 68周 二. 巩固治疗期 躁狂或混合发作23个月，抑郁发作46个月 三. 维持治疗 尚无定论（23年） 常用药物：心境稳定剂（MOOD STABILIZER) 传统心境稳定剂：碳酸锂，双丙戊酸盐，卡马西平 候选心境稳定剂：拉莫三嗪，托吡酯，加巴喷丁，第二代抗精神病药（氯氮平、 奥氮平、利醅酮、喹硫平） 中国双相障碍防治指南 双相障碍治疗原则 急性期治疗 APA 指南:躁狂/混合发作 推荐使用非典型抗精神病药来代替典型抗精神病药 二线二线 一线一线 单药治疗单药治疗 锂盐或锂盐或 丙戊酸钠或丙戊酸钠或 抗精神病药抗精神病药 联合用药联合用药 锂盐或丙戊酸钠锂盐或丙戊酸钠 抗精神病药抗精神病药 轻度轻度重度重度 联合用药联合用药 锂盐或丙戊酸钠锂盐或丙戊酸钠 抗精神病药抗精神病药 无疗效无疗效 联合用药联合用药 锂盐锂盐 抗抑郁药抗抑郁药 2 2 1推荐拉莫三嗪单药治疗是基于中等信度的临床证据. 2推荐锂盐和抗抑郁药合并治疗是基于个体情况 不推荐单一使用抗抑郁药物 APA 指南: 抑郁发作 二线二线 一线一线 联合用药联合用药 加用加用 拉莫三嗪拉莫三嗪 无疗效有生命危险 ECT ECT 重度重度伴精神病性症状伴精神病性症状 联合用药 联用 抗精神病药 轻度轻度 或或 拉莫三嗪拉莫三嗪 1 1 单药治疗 锂盐 由于双相情感障碍是一种以循环方式反复发作的慢性疾 病，所以，治疗目标是及时缓解急性期症状，坚持长 期治疗，防止复发. 维持治疗维持治疗 公众和患者教育 单一使用锂盐或丙戊酸钠 对新发患者应持续用药 对持续的精神病性症状，应维持抗精神病药的使用 联合治疗联合治疗 2 2 加用第二种维持治疗药物加用第二种维持治疗药物 或或 非典型抗精神病药非典型抗精神病药 或或 抗抑郁药抗抑郁药 1该推荐基于个体情况. 2合并治疗推荐基于中等信度的临床证据 APA 指南: 维持治疗 阴性症状和情感症状的发作阴性症状和情感症状的发作 考虑使用非典型抗精神病药考虑使用非典型抗精神病药 1 1 治疗躁狂理想的心境稳定剂 治疗躁狂快速起效 对精神病性症状有效 疗效广泛（如混合型、快速循环型） 缓解抑郁症状 改善认知功能 长期治疗有效 安全、耐受性好 使用简单方便 奥氮平治疗双相障碍的指征 急性躁狂 严重急性躁狂或混合发作:合用锂盐或丙戊酸盐 轻、中度：可单用奥氮平 快速循环型 双相抑郁，伴精神病性症状-联合用药 难治性抑郁症 巩固维持治疗 Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). Am J Psychiatry. 2002;159(Suppl4):1-50. Grunze H, Kasper S, Goodwin G et al. World J Biol Psychiatry 2003;4:5-13. 中国精神障碍治疗指南（2003） 心境障碍与精神病性障碍的交叉重叠 抑郁症 精神病性障碍双相障碍 难治性抑郁 症 双相抑郁症 伴精神病性 症状的抑郁 症 奥氮平对神经递质的作用 （可能的药理机制） 奥氮平治疗急性躁狂 6 6周、双盲、安慰剂对照、急性期治疗研究周、双盲、安慰剂对照、急性期治疗研究 ( (N N = 344) = 344) 入组标准入组标准: : 以前有以前有 2 2次抑郁、躁狂、或混合发作次抑郁、躁狂、或混合发作 在第一、第二次诊治时，在第一、第二次诊治时，YMRS YMRS 总分总分 16 16 单用碳酸锂或丙戊酸钠治疗单用碳酸锂或丙戊酸钠治疗2 2 周无效者周无效者 ( (A) A) 合并治疗合并治疗 ( (奥氮平奥氮平+ +碳酸锂或丙戊酸钠碳酸锂或丙戊酸钠) ) ( (B) B) 单一治疗单一治疗 ( (单用碳酸锂或丙戊酸钠单用碳酸锂或丙戊酸钠). ). 剂量: 奥氮平:起始剂量: 10 mg/d 剂量范围: 5 20 mg/d 平均剂量: 10.4 mg/d 碳酸锂:血锂浓度0.6 1.2 mEq/L (mmol/L) 丙戊酸钠:血浓度50 125 g/mL (347 866 mol/L) 丙戊酸钠或碳酸锂加用奥氮平治疗急性期I型双相心境障碍 TohenTohen M. et al (2002) M. et al (2002) 疗效:YMRS 总分 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 平均变化, 从基线到终点 奥氮平 合并治疗, n = 220 锂+/丙戊酸钠 单一治疗, n = 114 -13.11 -9.10 * 基线: 22.31 22.67 *p = .003 奥氮平合并治疗组奥氮平合并治疗组 YMRSYMRS 总分有显著较多改善总分有显著较多改善 每周分析: YMRS 总分 从基线到终点平均改变 (LOCF) -20 -15 -10 -5 0 0123456 双盲治疗周数 *p .05 * 从从5 5周起，奥氮平合并治疗病例有较多周起，奥氮平合并治疗病例有较多 LOCF LOCF 平均改善平均改善 * 平均改变 从基线到终点 奥氮平 合并治疗, n = 220 锂+/丙戊酸钠 单一治疗, n = 114 每周分析: YMRS 总分 方差分析 -15 -10 -5 0 平均 (最小方差) 0123456 双盲治疗的周数 * * * * *p .05 *p .01 *p .001 方差分析表明, 在第1、3、5、及6周末， 奥氮平合并治疗病例的改善更为显著 奥氮平 合并治疗, n = 220 锂+/丙戊酸钠 单一治疗, n = 114 锂+/丙戊酸钠 单一治疗, n = 114 显效率:YMRS 总分减少50% 44.7% 67.7% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 *p .001 病例 (%) 奥氮平 合并治疗, n = 220 有效者 * 奥氮平合并治疗组的奥氮平合并治疗组的2/32/3以上病例有显效，明显多于单一治疗组以上病例有显效，明显多于单一治疗组 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 10 20 30 40 50 60 缓解率 p=.152 病人百分比 YMRS评分变化 比 安慰剂 比 安慰剂 3 周4 周 p=.019 -14.78 n=70 n=66 比 丙戊酸盐 合用比 单用 3 周6 周 p.001p=.003 -10.39 n=125 n=114 n=220 n=234 n=219 n=56 p=.028 比 氟哌啶醇 6 周 奥氮平安慰剂 丙戊酸盐 Li or VPA OLZ+Li or VPA 氟哌啶醇 奥氮平治疗急性躁狂 奥氮平治疗非精神病性躁狂的疗效优于丙戊酸盐 Tohen M, et al. Am J Psychiatry. 2002;159:1011-1017. -8.7 -14.1* 丙戊酸盐 (n=74) 奥氮平 (n=63) *p.001 3周时的 YMRS 评分改善 (LOCF) 治疗前: 25.726.1 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 合用奥氮平对躁狂发作或混合发作的抑郁症状的疗效优于单用锂盐 或丙戊酸盐 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 -4.98 * -0.89 Baseline: 合用奥氮平 (n=220) 单用锂盐或丙戊酸盐 (n=114) * p.001 HAM-D Mean Change, Baseline to Endpoint (6 Weeks) Improvement Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69. 14.5213.54 奥氮平用于双相障碍的 巩固维持治疗 奥氮平长期治疗的依从性好于锂盐 （1年随访） 病例% 完成随访* 不良反应 疗效差 奥氮平 12 mg/day (n=217) 锂盐1103 mg/day (n=214) *p=.004 n=41 n=55 n=34 n=31 n=70 n=101 Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany. 奥氮平预防躁狂发作优于锂盐 预防抑郁发作等同于锂盐 复发病例% *YMRS or HAMD-21 Total scores 15. Tohen M, et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany. 0 10 20 30 40 50 14.3% 28.0% p=.055 p=.895 p.001 总复发复发为抑郁复发为躁狂 15.4% 16.1% 38.8% 30.0% 奥氮平 12 mg/day (n=217) 锂盐1103 mg/day (n=214) * 奥氮平对躁狂症维持治疗的疗效 优于丙戊酸盐 *Days 2 and 3; weeks 2-15, week 23, weeks 31-47. Tohen MF. Presented at: 155th APA Annual Meeting; May 18-23, 2002; Philadelphia, PA.