上皮内瘤变课件

上皮内瘤变 （intraepithelial neoplasia,IEN） 三院 消化内科 鲍英 前言 恶性肿瘤已是全国第二位死亡原因，在美 国癌症已超过心血管疾病成为第一位死亡 原因。我国是新发癌症患者最多的国家， 恶性肿瘤是我国现阶段第二位死亡原因。 全世界对恶性肿瘤的预防研究投入了大量 的人力和物力，但是对于大多数实体瘤来 说，愈后无实质上的改善。因此，解决早 期诊断和有效治疗问题是恶性肿瘤的最重 要问题。 恶性肿瘤是一个多因子作用、多基因改变 、多步骤（阶段）发展，较长期的进行性 过程。绝大多数上皮性恶性肿瘤有癌前期 病理变化。国内外教科书一般用癌前病变 来描述癌前期病理变化。 中文表述：癌前病变是指某些具有潜在可 能性的病变，如长期存在即有可能转变为 癌。 英文：A premalignant lesion is an identifiable local abnormality associated with an increased risk of a malignant tumor developing at that site. 癌的形成是一个多步骤， 多阶段的演变过程 突变分化 形态改变 侵袭力 基因细胞 恶性肿瘤 异常表达生长 自律性失控 转移性 外形不规则 细胞核增大 核仁明显 细胞排列 细胞 大小不一 染色质增多 核分裂 结构紊乱 恶性特征上皮细胞，间变（anaplasia），不典型增生（atypical hyperplasia）， 异型增生（dysplasia） 上皮内瘤变的研究历史 1960年Richard首次将上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia, IN）这一名词用于子宫颈黏膜鳞状上皮的癌 前变化，它的正确涵义是强调这种癌前病变的本质是上 皮内肿瘤的形成。而这种上皮内肿瘤的形成包含了二重 意义。一不是癌，二是肿瘤形成还是一个过程，故称为 “ 瘤变”（neoplasia）而不是肿瘤（neoplasma）。 上皮内瘤变的研究历史 1970年Morson在结直肠癌前病变中采用上皮内瘤变的 观点。上皮内瘤变这一名词应用于结直肠腺瘤细胞出现 恶性细胞特征改变所带来新概念的重大临床意义有二： 一是解除了那些还没有真正步入浸润性癌病人冠以患“ 癌”的恐惧和思想负担。二是告诫外科医师不要为那些 还不是真正患有浸润性癌的病人施行肿瘤根治性切除手 术。特别对肿瘤位于直肠的病人，绝对不应施行腹会阴 切除永久性结肠造口术。 上皮内瘤变的研究历史 1989年 Jass 和 Sobin 腺瘤不典型增生改名为异型增生（dysplasia） 低级别（low grade = 轻度+中度atypia） 高级别（high grade = 重度atypia） 同一腺瘤内异型增生的级别可不同而以最重级别为准 增生腺体隐窝之间缺乏结缔组织间质，出现多个腺体组成 的复杂上皮结构（筛孔状或背靠背）则称原位癌。 上皮内瘤变的研究历史 1998年5月Vienna12国32位病理医师讨论 提出胃肠道上皮性肿瘤的分类 u非肿瘤 u肿瘤与非肿瘤难鉴别 u非浸润性低级别肿瘤 u非浸润性高级别肿瘤 u非浸润上皮内（粘膜内）癌 u可疑浸润性癌 u 浸润性粘膜内癌 浸润粘膜固有层或粘膜肌层 u粘膜下浸润癌 上皮内瘤变的研究历史 2000年WHO在出版的国际肿瘤组织学分类中明确对包 括结直肠在内，还有子宫颈、阴道、胃、泌尿道、前 列腺、乳腺等器官中肿瘤统一采用“上皮内瘤变”取代 原来所用“异型增生”的名词。这意味着“上皮内瘤变” 与“异型增生”是同义词，涵义是相同的。在结直肠肿 瘤中主要分为二级，即低级别上皮内瘤变 (low intraepithelial neoplasia,LIN）和高级别上皮内瘤变 (high intraepithelial neoplasia,HIN）。 上皮内瘤变的研究历史 2000年国际卫生组织、癌症研究机构(IARC)关于胃肠道癌前 病变的诊断命名做了新的规范，取消了原来应用的“高度 不典型增生或异形增生”、“局部癌变”、“局灶癌”、“原位癌 ”、“黏膜内癌”、“癌疑”等名词，对于癌前病变及早期癌统 一以“上皮内瘤变”命名。IN被定义为上皮浸润前的肿瘤性 改变，根据组织结构和细胞学异常是否占据上皮的1/2为 界，将上皮内瘤变分为低级别和高级别上皮内瘤变。低级 别上皮内瘤变是一种较轻度的上皮异常，对应于I级 上皮异型不典型增生。高级别上皮内瘤变是其细胞学和组 织结构具有恶性特征的黏膜病变，但没有任何浸润间质的 证据，包括重度(级)异型不典型增生和原位癌。 上皮内瘤变的研究历史 当肿瘤性上皮进入固有膜层但未穿出粘膜肌 层时称为粘膜内癌 当肿瘤穿透粘膜肌层进入粘膜下层时才称为 浸润性癌 为避免混乱，建议不用“粘膜内癌”和“局灶 性癌”名词 上皮内瘤变的研究历史 2000国际癌症研究机构（IARC）出版 Hamilton和Aalfonen LA 将上皮内瘤变（Intraepithelial neoplasia） 概念应用于结直肠癌前病变 neoplasia 肿瘤形成 一种动态变化 neoplasm 肿瘤/新生物 取消原位癌、粘膜内癌、局灶癌等名称唯 有肿瘤组织穿透粘膜肌层进入粘膜下层时 才称为癌 上皮内瘤变的研究历史 2002 Dixon（美国）提出修订Vienna分类 非肿瘤 不能确定肿瘤 粘膜低级别肿瘤 低级别腺瘤 低级别异型增生 粘膜高级别肿瘤 高级别腺瘤/异型增生 非浸润性癌（原位癌） 可疑浸润癌 粘膜内癌 粘膜下浸润癌 上皮内瘤变的研究历史 2010年消化系统肿瘤WHO分类 指出：上皮内瘤变关键特征是可通过形态 学进行识别，是一种具有恶性潜能的非浸 润性病变。(具体内容之后详述) 上皮内瘤变 （Intraepithelial Neoplasia , IEN） 组织结构的变化和细胞学的异型仅局限在 上皮细胞内基底膜（lamina propria）以 上，包括基底膜受侵但未穿透进入粘膜下 层。非浸润性肿瘤 上皮内瘤变概念引入的意义 1.认为上皮内瘤变呈一个连续谱的动态变化 2.解决了多个病理名词应用紊乱的问题 3.分为低级别和高级别两级在病理医师诊断 间有很好的一致性，同时也比较好的区别 了两级两边的不同生物学行为。 尽管在WHO专家组中，由不同的专家对不 同的系统进行分类，但基本上将IEN界定为 仅应用于肿瘤性病变，不能用于因反应性/ 再生性改变所致的上皮异常。而传统的异 型增生、不典型增生可以是肿瘤性的，也 可以是反应性的。 采用上皮内瘤变的名词是要强调更准确地 反映癌前病变在发展为浸润性癌之前上皮 细胞形态学改变的本质及其科学的概念， 从而更正过去长期由于沿用重度异型增生 、癌疑、 原位癌、 局灶癌、 黏膜内癌、 癌变趋势等名词所引起的治疗过度及其带 来的不良影响。 简而言之，对于直肠腺瘤上皮内瘤变，不 论是低级别或高级别，只须经内镜完整摘 除或局部切除就已足够 正确理解上皮内瘤变的涵意 1.重度异型增生，高级别上皮内瘤变、粘膜内癌和原位癌并无本质上的区 别。发展为浸润性癌的相对危险性均在60以上，甚至70。 2.不同名词，没有本质的差异。过分强调形态学上的不同而赋予不同名称 是没有实用价值的。 3.这些非浸润性肿瘤均属癌前期病变，不能掉以轻心,绝对不能认为不是“ 癌”可以不予理会。 4.尽管病理诊断的价值是无可否认的，但考虑到取样标本的局限性，因此 必须结合直肠指检，腔内B超，肠镜，CT或MRI等检查结果综合考虑。 对临床辅助检查疑为癌肿而活检结果未能证实的病例处 理上更应慎重。既要避免过度治疗，更要避免误诊漏诊。必 要时宁愿重新取病理检查。 2010年消化系统肿瘤WHO分类 意义：2000年后10年中，随着相关研究的深入，消化 系统肿瘤相关研究又发生了较大进展，尤其是一些上皮 性肿瘤、神经内分泌肿瘤和间叶源性肿瘤等。对上述肿 瘤最新特征的认识势必会更有助于临床病理学诊断和相 关治疗。下面我们基于2010年WHO消化系统肿瘤病 理学和遗传学第4版新分类(后统称为第4版分类)解读 消化系统肿瘤相关研究的新变化。 2010年消化系统肿瘤WHO分类 由于浸润性肿瘤的前驱病变是一种连续发展的过程，一 些学者制定的标准如1982年Riddell等提出异型增生 (dysplasia)分级、2000年第3版WHO分类中采用的“上 皮内瘤变”(intraepithelial neoplasia)分级和2000年 Vienna分级系统等虽逐步完善，但都没有消除病理医师 在不同时间或个体之间诊断结论上的差异。近年来，虽 然Vienna分级系统被普遍接受采用，但不同的机构或国 家采用的术语仍不相同，从而导致临床医师认识上的混 乱。 2010年消化系统肿瘤WHO分类 第4版分类就此仍未达成一致意见。原因如下：(1)不 同部位或器官中，浸润性癌前驱病变的细胞学和(或)组 织结构特征以及固有上皮的组织学、生物学以及恶性潜 能特征差异均很大。(2)导致各肿瘤发生的分子事件的时 间、类型以及顺序并不相同，非浸润性肿瘤内导致细胞 增殖和分化失控、继而增加肿瘤进展的危险因素是克隆 性分子学异常，而此时可无形态学上的异型性。如在 Barrett食管和炎症性肠病中，非整倍体和TP53和 CDKN2A基因突变会在异型增生出现之前发生；结肠无 蒂锯齿状息肉腺瘤(SSPSSA)常无异型增生，但这 种具有分子学异常的病变(如BRAF突变、微卫星不稳定 性等)却能导致结肠癌。但是，第4版分类对癌前病变的 诊断术语做了进一步修正，具体如下。 2010年消化系统肿瘤WHO分类 消化系统癌前病变 1.上皮内瘤变 具有潜在的分子学异常，可导致浸润性癌，常出现细胞 学或组织结构的异常改变，但其可无形态学上的异型性 (如SSPSSA)。不同器官内各类型上皮内肿瘤的形态 学特征各不相同(表1、2)，其关键特征是可通过形态学 进行识别，是一种具有恶性潜能的非浸润性病变。 表1消化道浸润性癌的前驱病变(上皮内瘤变) 表2胆囊、胆道、胰腺和肝脏浸润性癌的前驱病变（上皮 内瘤变） IIa early gastric cancer 75 y. male, tub1, m, 6x6mm 99-04691 Type I early gastric cancer 75 y. male, pap, sm, 5x3.5cm 99-04691 2.异型增生 同时具有分子学异常和形态学 上的肿瘤性上皮，但缺乏间质浸润，故异 型增生明显有别于上皮内瘤变。 3.原位癌 是指鳞状上皮或腺上皮具有恶性 细胞学特征、但缺乏间质浸润。由于“高度 异型增生”或“高级别上皮内瘤变”与原位癌 都缺乏间质浸润，并且临床意义和治疗方 案均相似，但前两个术语更能够减轻患者 心理压力。然而，当该情况出现在遗传性 弥漫性胃癌的前驱病变时，应诊断为“原位 印戒细胞癌”。 4.黏膜内腺癌 在欧美国家多指病变已浸润至黏膜固有 层和黏膜肌层，但未达黏膜下层。有时， 在判断高级别上皮内瘤变是否浸润固有层 间质时，不同的病理医师之间会出现分歧 。而日本等国家则采用“非浸润性癌”来反应 组织结构特征，而不管是否已有固有层浸 润。 5.上皮细胞不典型增生 通常作为一种描述性或诊断性术语。在消 化道、肝和胆道以及胰腺病理中，应避免 使用该术语，代之以“不确定性(indefinite) 异型增生或上皮内瘤变，以描述某些为了 引起重视但又达不到肿瘤诊断标准的病变 。 总之，随着人们对癌发生相关分子学异常以及基因型和 表现型关联研究的不断认识，尤其是在慢性炎症为主要 致癌因素的病变中，病理医师已认识了大量癌前病变， 但其中有些肿瘤并不一定出现形态学异型改变。因此， 在第4版分类中，“上皮内瘤变”可以用于所有浸润性癌的 前驱病变，而不管是否出现肿瘤的传统(traditiona1)形 态学特征。而“异型增生”仅用于某些具有肿瘤性上皮的 癌前病变，如源自于食管、胃和结肠慢性炎症的病变； 此时，也可以使用“上皮内瘤变”。而在肛门，只能使用“ 上皮内瘤变”。在胰腺和胆道系统，上述术语均可使用 ，但需要根据病变特殊类型而定。 胃黏膜上皮内瘤变（） ：是胃黏膜基膜以上的上皮内的一 种肿瘤性改变。男性多见，男女比例2.4- 3.9:1。在慢性萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、 胃大部分切除术的人群中，发病率在4%- 30%之间。60岁以上的男性萎缩性胃炎患 者已发生上皮内瘤变。 胃黏膜低级别上皮内瘤变 胃黏膜高级别上皮内瘤变 GIN病理学特征： 1.大体和内镜下：显示为正常胃黏膜，大多 数患者缺乏特异性表现，如表现胃黏膜充 血水肿，粘膜粗糙、糜烂，胃溃疡，息肉 状改变或萎缩性威严的改变等。分为隆起 性，扁平型，凹陷型和凹陷性。隆起型腺 瘤突出于粘膜表面，多无蒂，表面光滑柔 软，分叶状，邻近粘膜可平坦、萎缩。扁 平型和凹陷型需要根据内镜下黏膜变化判 别。 2.组织病理学特征：镜下胃黏膜的组织学可 分为无瘤变、不能确定有上皮内瘤变、低 级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变。低 级别上皮内瘤变相当于原来的轻度和中度 异型增生，现包括了低级别上皮内瘤变和 伴低级别上皮内瘤变的腺瘤。高级别上皮 内瘤变相当于重度异型增生/伴高级别上皮 内瘤变的腺瘤、原位癌和可疑浸润性癌。 胃黏膜上皮内瘤变的特征：1.细胞异型性： 细胞的大小、形态不一致，成多形性，核 质比增大，胞质嗜碱性增强，极性紊乱。2. 腺管结构紊乱：腺体的大小、形态不一致 、排列不规则，并有“出芽”、分枝、乳头形 成，有的腺管背靠背或共壁等3.分化异常： 细胞分泌功能减退或消失，粘液细胞、主 细胞、壁细胞的区别消失，肠化生上皮则 有杯状细胞及潘氏细胞的减少或消失。 低级别上皮内瘤变多发生在粘膜表面，腺 体结构改变不明显，形态稍不规则，排列 轻微紊乱和密疏不均，可出现微小的芽状 和分枝状的管状结构，管腔内可见乳头、 隐窝延长呈锯齿状，并有囊性改变。 高级别上皮内瘤变腺体结构明显异常，腺 体密集扭曲，形状大小不一，可见腺体明 显分枝、出芽和折叠，甚至出现筛状结构 ，腺体内无坏死物，无间质浸润。 腺瘤的定义：腺瘤是一种由腺管和（或） 绒毛状结构组成，显示上皮内局限性境界 清楚的病变。 如肿瘤性腺体浸润至固有层或穿透粘膜肌 层就可以诊断为癌，活检标本可见单个细 胞浸润、腺体呈乳头状结构对诊断浸润癌 有提示意义。 鉴别诊断：应与上皮非肿瘤性增生相鉴别 。 在某些因素（如炎症、溃疡等）刺激下， 细胞增生活跃，可出现不典型性，可以见 到细胞核增大、核质比稍增加、细胞拥挤 和假复层、胞质黏液减少，核分裂像可见 于基底层细胞，不出现在粘膜表面，无病 理性核分裂像。可以见到较多炎细胞浸润 和粘膜充血、水肿的背景。 腺瘤应与增生性息肉、胃底腺息肉等鉴别 ，主要标准是看有无腺体异型性。 过去一直认为增生性息肉是一种非肿瘤性 病变，现在认为他可能也是肿瘤性的，可 以发生上皮内瘤变，存在基因的突变和染 色体的变异。 对低级别上皮内瘤变要进行随访，必要时 行内镜下切除。高级别上皮内瘤变应根据 内镜下所见和患者情况，选择内镜下切除 或手术切除。 结直肠黏膜上皮内瘤变 结直肠黏膜的上皮内瘤变分为低级别上皮 内瘤变和高级别上皮内瘤变。低级别上皮 内瘤变是一种轻度的上皮异常，对应1-2级 上皮异型增生。高级别上皮内瘤变是其细 胞学和组织结构具有恶性特征的粘膜病变 ，但没有任何浸润间质的证据，包括重度 异性增生和原位癌。 结肠黏膜低级别上皮内瘤变 结肠粘膜高级别上皮内瘤变 临床应用 消化道粘膜病变内镜粘膜下剥离术治疗专家共识（ 2012.8厦门 内镜粘膜下玻璃石专家协作组） ESD适应症 1.食管：1）大于15mm 的食管高级别上皮内瘤变2）早 期食管癌：结合染色、放大和EUS等检查，确定病变的 范围和浸润深度，局限于m1、m2、m3或sm1且临床没 有血管和淋巴管侵犯证据的高-中分化鳞癌 3）伴有不典 型增生和癌变的Barrett食管4）姑息性治疗：侵犯深度 超过sm1、