中毒性肾病课件

中毒性肾病 北京大学临床毒理研究中心 北京大学第三医院职业病研中心 赵 金 垣 一. 概 述 （一）什么是中毒性肾病 化学物质的直接毒性引起的肾脏功能和结构 损伤，称为“中毒性肾病（toxic nephropathy ）” 。 如上述病原性化合物系为来自工作过程或生 产操作，或属于生产性化学原料、试剂、产品 、 副产品、中间物质、半成品、生产废料，则称 为 “职业性中毒性肾病” （二）中毒性肾病的特点 系化学物质的直接毒性作用引起； 剂量-效应关系明显； 主要定位于近曲肾小管（少数为远曲 ）。 （三）中毒性肾病的致病机制 肾脏化学物质敏感性的生理及解剖基础 （1）血流量丰富：重量不到体重0.4%，血流量却占全身 25%左右，达4.2ml/min/g，血中有害物质得以大量进入 肾脏； （2）高度浓缩功能：原尿99%水份在肾小管被重吸收（约 浓缩50倍），血中浓度较低的毒物亦得以达到毒性“阈 浓度”。 （3）回收和排泄功能：肾小管可重吸收和主动排泄重金属 和某些有机物，使这些物质得以集中在肾细胞而发挥毒 性。 （4）巨大的内皮细胞网：具有按重量计全身最大的内皮细 胞网，达0.005m2/g，给免疫性损伤提供了结构基础。 中毒性损伤机制 1. 直接毒性损伤 与暴露强度（剂量时间）有密切关系，具体机制为 ： （1）与生物膜结构结合（As），或与必需元素竞争配体 ； （2）与酶蛋白结合或与酶竞争受体(OP)，致酶活性抑制 ； （3）造成细胞内钙超载，激活Ca+介导的某些生化过程 ，诱发“瀑布效应”； （4）激活自由基生成或转化过程，诱发脂质过氧化反应 ，导致细胞损伤甚至凋亡、坏死；此过程可能是中毒性 损伤最重要的启动环节，并可能是各种疾病的共同损伤 途径。 2. 血循障碍 化学物质造成肾血循障碍具体环节有： （1）大量外源性化学物、溶血产物、肾细胞溃解物、肾间 质炎症等反射性肾血管痉挛肾血流骤减； （2）化学毒性造成重吸收功能障碍，通过管-球反馈机制 引起肾动脉收缩、肾组织缺血缺氧导致过量氧自由基 生成及肾脏脂质过氧化损伤。 几乎所有致病因素皆能通过直接或间接途径造成肾脏血 循障碍，故缺血机制在化学性肾脏损伤中具有特殊的重要 地位；研究表明，约有60的急性肾小管坏死系因肾脏血 循未得及时纠正所致。 二、中暑的 原因分析 人体适宜的外界温度是20-25c,相对湿度为40%-60%，通过以 下方式散热： A.辐射是散热最好途径。气温15-25c时，辐射散热约占60% ，散热最多部位是头部（约50%），其次为手及足部。温度 33c时，辐射散热降至零。 B. 传导与对流通过对流,接触和靠近皮肤的冷空气变暖,变热 的热物质分子 离开,而较冷的物质分子则取而代之,逐渐又变热,如此反复 进行。水传 导较空气快240倍。 C. 蒸发每蒸发1g水,可散发2.4kj(0.58kcal)的热量。 1.人的散热的方式 2. 中 暑 的 分 类 nA.热痉挛 人在高温环境中，身体会大量出汗，丢失大量盐分，使血 液中的钠含量过低，引起肌肉痉挛. nB.热衰竭 由于水盐的大量丢失,使得有效循环血量明显减少,发生低 血容量休克.集体为了散热,心输出量大大增加,使得心血管 系统的负荷加重,导致心血管功能不全或周围循环衰竭. nC.日射病： n在烈日的曝晒下，强烈的日光穿透头部皮肤及颅骨引起脑 细胞受损，进而造成脑组织的充血、水肿；由于受到伤害 的主要是头部，所以，最开始出现的不适就是剧烈头痛、 恶心呕吐、烦躁不安，继而可出现昏迷及抽搐。 nD.热射病 是指因高温引起的人体体温调节功能失调，体内热量过度 积蓄，从而引发神经器官受损。在中暑的分级中就是重症 中暑。该病通常发生在夏季高温同时伴有高湿的天气。这 是因为持续闷热会使人的皮肤散热功能下降，而且红外线 和紫外线可穿透皮肤直达肌内深层，体内热量不能发散， 此时热量集聚在脏器及肌肉组织，引起皮肤干燥、肌肉温 度升高、导致汗出不来，进而伤害到中枢神经。继而影响 全身各器官组织的功能，患者出现局部肌肉痉挛、高热、 无汗、口干、昏迷、血压升高、咳嗽、哮喘、呼吸困难、 甚至呼吸衰竭等现象，是中暑最严重的一种类型。 3.机械性堵塞 有些化学物质或代谢物可在肾小管内形成结晶（SN）； 有些化学物质可引起血管内溶血、血红蛋白管型（AsH3） ； 有些化学毒物可引起横纹肌溶解（rhabdomyolysis）、肌 红蛋白尿（myoglobinuria）及管型，均会堵塞肾小管（酒 精、CO等）。肾小管的酸性环境会使色素蛋白荷有正电， 与管腔中荷负电的Tamm-Horsfall蛋白聚合沉淀，加重肾小 管堵塞。机械堵塞、压迫，可造成肾小管坏死。 有的堵塞物本身的理化特性尚可直接引起肾小管坏死。 4.免疫反应 不少化学物质可通过免疫机制引起急性肾小球肾炎 、急性间质性肾炎等，造成肾脏损害；虽不属中毒， 但 仍属化学性损伤的重要机制，故在此列出。 5.致癌作用 有些化学物质可通过诱发染色体点突变、染色体易 位、DNA重排、DNA缺失、DNA甲基化能力缺失等机制引 起原癌基因（protooncogene）激活及过量表达，或使 抑癌基因（tumor-suppressor gene or antioncogene ）丢失或失去功能，最终诱发肾脏和泌尿系癌症。 二. 中毒性肾病的临床分 类 （一）急性中毒性肾病 职业接触造成毒性剂量的工业毒物进入机体，引起以急性 肾功能衰竭（ARF）为最严重临床结局的肾脏急性功能障碍 和 结构损伤；根据发病机制及临床特点，分为如下三型： （1） 急性肾小管坏死（ATN） （2） 急性肾小管堵塞（ATO） （3） 急性过敏性肾炎（AAN） 急性间质性肾炎（AIN） 急性肾小球肾炎（AGN） 其他过敏性肾炎（急性过敏性血管炎综合征AAS，溶血性尿毒症综 合征HUS） （二）慢性中毒性肾病 主要指长期职业性接触情况下，摄入较低剂量化学毒 物 所引起的肾脏功能障碍和结构损伤。根据发病机制及临 床 特点，也可分为三种临床类型： 1. 肾小管功能障碍 (RTD) 2. 无症状性蛋白尿 (ASP) 3. 慢性间质性肾炎(CIN) 三. 急性中毒性肾病的病因 （一）急性肾小管坏死（acute tubular necrosis, ATN），直接毒性所致 1. 病因： 重金属（几乎全部） 有机溶剂（卤代烃、芳烃、脂烃等） 农药（有机磷、有机氟、有机氯等） 生物毒素（蛇毒、鱼胆、毒蕈素等） 药物（ 氨基糖苷类、抗癌药、造影剂等） 2. 病理改变 ： 有明显量-效关系 多定位于近端肾小管 镜下见细胞变性、坏死、溃解，上皮变薄， 管 腔扩大，间质水肿、细胞浸润等；基膜多 完 整，故较缺血性肾小管坏死易修复 图1. 急性肾小管坏死患者肾脏病理改变. A. 肾小管出现细胞剥离及基底膜裸露（箭头所示）； B.肾小管腔内出现剥脱的 完整肾小管细胞（箭头所示）；C.肾单位中出现细胞管型； D.肾小管近侧毛细血管边缘出现炎性细胞（箭头所示） （二）急性肾小管堵塞（acute tubular obstruction, ATO），化学物质或其毒作用后果 造成肾小管机械性堵塞 1.病因: 溶血物质（砷化氢、铜盐、萘、蛇毒等） 致肌红蛋白尿物质（CO、乙醇、甲苯、蛇毒、蜂毒、海 洛因等） 在肾小管形成结晶（乙二醇、磺胺、水杨酸盐、呋塞米、 氯噻嗪类、VitC等） 2.病理 肾小管腔内充满堵塞物（血红蛋白、肌红蛋 白、 结晶物等）; 堵塞部上方有尿液充斥，管腔上皮变薄，堵 塞 部上皮细胞肿胀、变性、 坏死，管腔内有 溃解物、炎性细胞及渗出物间质水肿. (三)急性过敏性肾炎（acute allergic nephritis, AAN），属免疫性损伤 1.急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis, AIN) ,发生于肾间质之免疫性损伤 病因: 金属（金、铋、汞等） 生物毒素（蜂毒等） 药物（青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、解热镇痛 药、利尿剂等） 病理 : 肾间质水肿，弥漫性炎性细胞浸润，以淋巴、 单核、嗜酸细胞为主; 肾小管常被累及，发生变性、坏死，免疫荧光 检查可见肾小管基膜免疫球蛋白、补体沉积. 2.急性肾小球肾炎(acute glomerlular nephritis, AGN) ，肾小球之免疫性损伤。 病因 ： 金属（金、银、汞、镉、锂、铋等） 有机溶剂（汽油、三氯乙烯等） 生物毒素（蛇毒、蜂毒、花粉、类毒素、疫苗等） 药物（抗癫痫药、降血糖药、降压药、解热镇痛药、 抗心律失常药等） 病理： 主要为肾小球充血，内皮细胞增生肿胀，血 管 腔堵塞； 系膜增生、细胞浸润及纤维蛋白沉积；肾小 管 细胞也可受累，发生混浊肿胀。 图2. 电镜下IgA肾病患者之肾小球毛细血管及其系膜区图象. 图中显示系膜区紧贴基底膜下有明显的致密性沉积物（箭头所示），7000 图3-6-3. 电镜下中期膜性肾小球疾病（阶段II）患者肾小球毛细血管图象. 图中显示肾小球毛细血管上皮下有大量致密沉积物（直箭头所示）及邻近基底膜 性物质形成的突起物（弯箭头所示），4000 3. 其他急性过敏性肾炎 （1）过敏性血管炎综合征（ allergic angitis syndrome, AAS） 发生于肾小球、肾间质及 体内其他部位小动脉之免疫性损伤（血中出现抗 中 性白细胞胞浆自身抗体）。 本病较为罕见 病因： 感染（病毒、细菌） 工业性化合物（碘、溴、砷等） 药物（青霉素、磺胺、别嘌呤醇等） 病理： 表现为坏死性肾小球炎肾小球血管壁大量 嗜酸粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润及节 段性纤维蛋白样坏死，伴急性间质性肾炎表 现； 体内其他器官小动脉亦可同时受累。 （2）溶血性尿毒症综合征 ( hemolytic uremic syndrome, HUS) ， 发生于肾小球毛细血管之免 疫性损伤（免疫荧光检查见有大量免疫球蛋白、 补体沉积），损伤处形成纤维蛋白、血小板网 溶血、血栓形成、血小板、肾血循障碍。 本病较为罕见 病因： 感染 药物 生物毒素（蛇毒、蜂毒） 工业性化合物（碘、砷、co等） 病理: 呈典型血栓性微血管病表现，严重者小动脉也受 累，引起肾皮质坏死; 病程晚期，可有肾小球玻璃样变及硬化、肾小管 萎缩、肾间质纤维化; 除肾脏损害外，中枢神经系统及肺、心、胃肠道 等 也可发生微血管栓塞及坏死. 四.中毒性肾病的诊断要 点 （一）急性中毒性肾病之诊断 1.判断有无急性中毒性肾损伤 警觉性:肾毒物质接触者严密观察48h 注意可疑症状：腰部胀痛、黄疸、血色素骤降 、 血尿或酱油色尿、局部肌肉肿痛、突发性少尿 或 无尿等 细致的尿液分析 尿量、色泽、pH、渗透 压、 镜检等 2.判断中毒性肾损伤的临床类型 注意病因提示 注意尿液变化特点 注意临床表现特点 举例说明 （1）急性肾小管坏死 临床特点： 尿中出现大量肾小管上皮细胞及颗粒管型， 红 细胞及蛋白量不大； 早期即有肾小管功能障碍出现； 可很快进展为急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF） （2）急性肾小管堵塞 临床特点： 常以茶色尿、酱油色尿或结晶尿起病，伴不同 程度之肾绞痛或突发性少尿、无尿； 有血管内溶血表现，多提示为血红蛋白尿所致 之ATO； 有肌肉涨痛且伴血中CPK及醛缩酶升高，提示 为 肌红蛋白所致之ATO 图4. 光镜下之各种异常尿沉渣. A.为红细胞管型（900）； B.为透明管型 (900) ； C.为透明管型和颗粒管型 (400)； D.为粗大颗粒管型，旁边为白细胞 (750) ； E.为细小和粗大颗粒管型 (900) ； F.为卵园 形脂肪体，旁边为透明管型 (400) ； G.为白细胞管型 (400) （3）急性过敏性肾炎 总体特点：严重度与剂量无明显关系；有多次 化学物质接触史，有潜伏期（1-2W）。 A.急性间质性肾炎 临床特点： 血尿，白细胞尿(嗜酸较多)，尿蛋白少，尿细 菌检查阴性； 血中嗜酸细胞、IgE增加，发热，皮疹、关节痛 等过敏表现,有时血中可查见抗基膜抗体； 可迅速进展为ATN而导致ARF。 B.急性肾小球肾炎 临床特点： 肉眼血尿、大量蛋白尿（2g/24h），常伴水肿 、 高血压等典型症状； 有汽油等有机溶剂吸入史及咯血、呼吸困难等 症 状，而后出现血尿、蛋白尿，提示可能为“肺 出 血-肾炎综合征” 。 C.其他过敏性肾炎 a.过敏性血管炎综合征 临床特点： 明显血尿、轻度蛋白，红细胞变形，伴有过敏症 状，有的尚查见抗中性白细胞胞浆自身抗体； 其他器官亦出现小动脉受损症状（肺最常见）。 b. 溶血性尿毒症综合征 临床特点： 接触致病化合物1-2周后出现溶血性贫血、血小 板减少症、急性肾功能不全三联综合征为临床 特点； 周围血涂片可见形态多样的破碎RBC； 血浆LDH及其同工酶、丙酮酸脱氢酶活性升高。 3.判断中毒性肾损伤的严重程 度 （1）建立肾功能障碍的正确概念 A. 尿量不是判断ARF的绝对标准 “非少尿型肾衰竭（non-oliguric acute renal failure, NOARF ）”发病率升高（40-90%）；死 亡率（70%：肾功能不全（氮质潴留） 下降90%：肾功能衰竭（尿毒症） 放射性核素技术如99m锝-二乙三胺五乙酸（ 99mTc-DTPA）注射，可简便而精确地测定双肾 GFR（glomerular filtration rate）；但临床更多使 用内生性肌酐清除率作GFR 简便测定方法： CCr（ml/min） UCr/PCr V（ml/min） 1.73/S 其它指标 如： a.血浆肌酐 （plasma creatinine, Pcr） 生成稳定（1mg/min，成人每日大约生成1.5g）不 被肾小管重吸收，干扰因素少，故能可靠反映 肾小球功能状况； 较GFR迟钝（GFR减少70%以上，方见升高） * 正常： 177mol/L（2mg/L） 或每日增加 88mol/L（1mg/L） b.血尿素氮( blood urenitrogen, BUN ) GFR下降70%以上即见升高，较Pcr稍敏感；但 30-40%可被肾小管重吸收； 影响因素多（感染、高热、脱水、消化道出血 、 高蛋白饮食），故BUN不一定即是肾功能障碍 . * 正常：1.025 500 1.5 40 12 40 “ 尿滤出钠排泄率（%） 2 “ B.鉴别肾后性（post-renal）ARF 乃尿路梗阻引起，起病较急，一旦梗阻解除 ，肾功能多可完全恢复。要点为： 腰部疼痛或向腰部、会阴部放射，为梗阻 性肾病（obstructive nephropathy）的最常 见症状； 物理检查可见肾脏肿大或膀胱明显充盈,突 然出现的少尿或无尿也有提示意义； B 型超声波检查、放射性核素检查、泌尿系 造影检查（可提供图象），便于观察肾脏形 态、软组织阴影、结石，肾盂或输尿管扩张 、积液等，有助于早期判断有无梗阻性肾病 发生。 图3-6-5. 左侧急性肾堵塞之核磁共振图像. A.为钆(gadolinium)注射后1min之磁共振梯度回波图像; B为钆注射后1 .5 min之磁共振梯度回波图像, 右肾显示正常之增强图像, 左肾则见肾盂扩大, 肾实质有较持久的高信号强度, 提示有肾图像延长相存在. （二）慢性中毒性肾病之诊断 慢性中毒性肾病临床症状常不明显，起病 隐匿，动态尿液监测对及时发现十分重要！ 如肾小管功能障碍，除非对尿液进行特殊检 查，否则很难早期发现。 此种由化学物质引起之无症状性蛋白尿，预 后相对较好，及时脱离接触，多能获得较好康 复。 .慢性中毒性肾病的早期监测指标 选择特异、敏感的指标对长期接触肾脏毒物 者进行定期监测，是及时发现慢性中毒性肾病 的主要手段。 近端肾小管功能障碍最敏感、实用指标是 “低分子蛋白尿”检测 早期使用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳 SDS-PAGE）技术进行尿蛋白分子量分析; 近年已有酶联免疫法、放射免疫试剂盒，可直接检测 尿中某种低分子蛋白，如2微球蛋白（2-MG）、 视黄醇结合蛋白（RBP）等，灵敏、简便、快速， 已得到广泛应用。 远端肾小管功能监测则需要更为细致的实 验室检查，主要是： 尿浓缩试验检测肾脏浓缩功能； 尿液pH结合血浆pH测定判断I型肾小管性酸中 毒 此时血浆pH虽明显减低，但尿pH值仍持 续 6.2（正常人或II型肾小管性酸中毒时，尿中pH 2.0g/24h多提示有肾小球损伤， 若 3.5g/24h则提示为肾病综合征。 .慢性慢性间质性肾炎的监测 CIN多无明显症状，肾浓缩功能障碍常为其早期特 殊表现；尿比重持续偏低（40kD）、 与血浆蛋白结合的物质则不易被HD清除。 血浆置换（PE）或血液灌流（HP）尤适用 于中毒性疾病，但PE需用大量血浆，使应用受 到很大限制；HP系将血液引入装有固态吸附剂 （活性炭、树脂等）的容器中，进行毒物吸附 、清除，应用较广。 9. 加强对症支持，防治继发症，改善症状， 促进康复。 如AGN，应认真控制血压，保证肾脏血流量、 维持肾脏功能、预防心脑继发症；对于AAN，除 前述治疗原则外，早期投用较大剂量糖皮质激 素并维持一定疗程，对缓解症状十分有用。 10. ARF治疗原则与内科同；目的是争取时日 ，等待肾脏修复。 如少尿期应注意限制液体入量，利尿排水， 密切检测血钾变化，防止血钾过高引起心脏骤 停等；由于入量受限，易引起营养不良或诱发 多脏器功能衰竭，应注意保证充足热量，减少 蛋白质分解，必要时可给予静脉高营养。 多尿期则应注意体内水、电解质平衡，防止 脱水和电解质过低，并注意营养支持和感染防 治，一旦BUN和PCr接近正常水平，即可逐渐增 加饮食中的蛋白量。 （二） 慢性中毒性肾病的治疗 .早期阶段(指肾小管功能障碍、无症状性 蛋 白尿等病程) 及时中止毒物接触，多能逐渐获得康复； 多数化学物质并无特异性解毒药物，非特异性 解毒剂（如葡萄糖、维生素、能量合剂、葡萄 糖醛酸、还原型谷胱甘肽、硒等微量元素等） 亦有