基础医学cik细胞在治疗恶性肿瘤疾病的临床应用研究课件

CIK细胞在治疗恶性肿瘤疾病的 临床应用研究 介绍内容 CIK生物学特性 CIK的技术指标 CIK的治疗方案 CIK临床应用进展 CIK技术前景展望 CIK中文名称 n细胞因子诱导的杀伤细胞 CIK特性 nCIK细胞为异质细胞，同时具有T细胞和NK细胞的标志 n表面标志为CD3 CD56 n增值能力强，可达1000倍 n杀瘤谱广 n对多重耐药肿瘤细胞同样敏感 n杀瘤活性不受CSA、FK506等免疫抑制剂的影响 n对正常骨髓造血前体细胞毒性很小 n能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞FasFasL凋亡 n近期疗效显著 CIK细胞的杀瘤活性 具有广谱的肿瘤杀伤作用，不仅以非 MHC限制杀伤靶细胞，而且以MHC限 制的方式杀伤靶细胞 CIK细胞的不同来源 自体CIK细胞 脐血CIK细胞 骨髓CIK细胞 适应证 n手术后患者，可防止肿瘤转移复发； n无法进行手术、放疗、化疗的中晚期患者； n放疗、化疗失败的患者； n放疗或化疗后患者的综合治疗； n骨髓移植后或化疗缓解后的白血病患者： n癌性胸、腹腔积液患者。 nCIK细胞治疗乙型、丙型肝炎也有一定效果. 病例入选标准 n(1)患者预期生存3个月，生存质量评分(KPS)60 。 n(2)重要生命器官功能正常，血胆红素35x109L，血小板计数 80x109L，红细胞压积020。 n无严重的病毒、细菌感染。 n(3)非妊娠及哺乳期患者。 n(4)对生物制品无过敏反应者。 CIK治疗排除标准 n颅内转移； n心、肝、肾功能不全； n有精神或心理疾病； n正在接受放疗、化疗或其他全身抗肿瘤治疗者； n同时存在其他恶性肿瘤及传染性疾病者； n大手术伤口未完全愈合者； n 怀孕期或哺乳期妇女； n对生物制品过敏反应者； nT细胞淋巴瘤患者 CIK治疗方案选择 n自体CIK n异体CIK nDC/CIK联合 DC+CIK DCIK 采血 n静脉采血 n单采机 据患者病情决定是否造血动员，血常 规跟踪检测 CIK 细胞培养条件 符合国家GMP 标准实验室。 采用彩纲板框架，自流平地面，保持 符合实验室要求的恒定温度和湿度。 细胞培养场地应定期清洁和消毒。 治疗方法 n全身治疗：通过静脉输注进行； n局部治疗：是将收获的浓缩CIK细胞直 接注入病灶部位(胸、腹腔积液患者直接 注入胸、腹腔内)，也可通过介入方法 。 中断治疗 n在治疗期间出现明显的毒副作用； n重要生命器官出现明显功能异常； n患者因某种原因提出终止治疗。 治疗周期 n第l3天连续给患者注射IL-2，每天50 万u， n第4天采集患者自体外周血200ml并做 分离培养， n第20天开始输注CIK细胞，每天1次， 连续4d为1个疗程；也可2 d 1次，4次 为1个疗程。 n异体细胞治疗将扩增好的同种异体CIK 细胞输注给患者进行治疗，方法同上 。 输注CIK细胞数量 nCIK细胞输注数量：每次输注的细胞数 不应27%.4例 CR生存时间分别 48, 45, 35, and 12月 ，5例PR 63, 48, 15, 12,and 4 月.和相比 ，这些患者治疗后体内的IFN-Y的分泌水平 显著高于对照组。 nChang AE;Li Q;Jiang G;Sayre DM etl.Phase II trial of autologous tumor vaccination, anti-CD3-activated vaccine- primed lymphocytes, and interleukin-2 in stage IV renal cell cancer.J Clin Oncol.2003V21N5:884-90 CIK细胞治疗肾癌 n北京大学临床肿瘤学院袁香庆等对化疗 联合CIK治疗40例转移性肾细胞癌患者， 40 例患者中4 例PR( 10.0%) , 22 例 SD(55.0%),14例PD( 35.0%) , 无进展生 存时间( PFS) 为87d。度毒副反应 占27.5%。 疗效明显优于单独化疗或单 独CIK治疗。 n袁香庆，崔传亮，斯璐，等化疗联合CIK细胞回输治疗转移性 肾细胞癌期临床研究J3肿瘤学杂志，2008，14(5)：362 365。 CIK细胞治疗肾癌 n昆明第一人民医院的苏小三对16例手术 切除后转移的肾细胞癌用CIK进行治疗， 3例CR，1例PR,2例SD. nXiaosan Su,1 Lei Zhang,1 Liangkun Jin, Immunotherapy with Cytokine-Induced Killer Cells in Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer Biotherapy 11(8):1076-1083. CIK治疗肺癌 CIK治疗肺癌 n苏州大学第三附属医院将59例晚期非小细胞肺癌患者随机分 为化疗组和化疗联合CIK细胞组。 n结果显示：与单纯化疗组相比，化疗联合CIK细胞组的机体免 疫功能增强，生活质量也有明显改善。 nCIK组的疾病控制率（DCR）明显明显高于化疗组(89.7% vs. 65.5%, p = 0.030)。 nTTP：化疗组4.67月，CIK组6.65月，中位生存时间分别为： 11.0月和15.0月。与化疗组相比，CIK组的疾病无进展生存（ PFS）和总生存（OS）时间都有明显延长。且CIK组无严重副 作用。 nWu C, Jiang J, Shi L, et al. Prospective study of chemotherapy in combination with cytokine-induced killer cells in patients suffering from advanced non-small cell lung cancerJ. Anticancer Res. 2008, 28(6B):3997-4002. CIK治疗肺癌 n北京军区总医院胸外科对32 例晚期非 小细胞肺癌患者,疗效评价中总缓解率 为78. 1% , 临床症状评分改善率为86. 4% 92.9%; 生存质量的卡氏评分提 高率为75. 0%。1 年生存期达到80. 4%。 n自体C IK 细胞过继免疫治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究。 李文，宋立强，刘吉福，陕西医学杂志2010 ，39（2）：163- 164. CIK治疗血液肿瘤 意大利贝加莫Ospedali Riuniti di Bergamo医院的 Introna等对11例经异体造血干细胞移植后复发的 恶性血液系统肿瘤患者予以CIK细胞治疗，结果3例 CR，1例造血功能改善，1例SD，6例PD或死亡， 此类患者对CIK细胞治疗有较好的耐受性，且疗效 确切。研究显示CIK/IL-2的临床疗效受肿瘤负荷制 约，接受CIK/IL-2辅助治疗前应联合其他疗法尽量 降低肿瘤负荷，肿瘤负荷低于106细胞时免疫治疗 可能取得最佳效果。 Introna M, Franceschetti M, Ciocca A, et al. Rapid and massive expansion of cord blood-derived cytokine-induced killer cells: an innovative proposal for the treatment of leukemia relapse after cord blood transplantationJ. Bone Marrow Transplant, 2006, 38(9):621-627. CIK治疗血液肿瘤 n北京大学第一医院的石永进等对5例已获 缓解的AML患者应用CIK细胞，其中1例 AML-M4患者复发，4例无病生存(1例 PMLRARa融合基因转阴)，未发现明显不 良反应。 n石永进，虞积仁，岑溪南，等细胞因子诱导杀伤 (CIK)细胞的大容量扩增与杀伤活性观察J生物医学 工程学杂志，2001，18(1)：9496 CIK治疗血液肿瘤 n同院的江浩等对41例经化疗后获得完全缓解至少6个月的AL患者进行 了临床观察，其中22例接受单纯化疗(第1年每月1次，第2年每2个月 1次，第3年每34个月1次)；19例接受化疗联合CIK治疗(化疗间隔 同单纯化疗组)，每34个月应用CIK细胞，时间为化疗结束后第1 Et(次Et开始皮下注射IL-2，1106IUd，10d)，共接受52个疗程 CIK治疗，经过52个月的随访，单纯化疗组4年CCR率273(8 22)，8例中位完全缓解率CCR时间20个月，而化疗联合CIK治疗组4 年CCR率79(1519)，15例中位CCR时间33个月，并且发现复发例 数与CIK细胞疗程数有关。 n江浩，刘开彦，童春容，等化疗联合自体细胞因子诱导杀伤细胞治 疗急性白血病的临床观察J中华内科杂志，2005，44(3)：198 201 CIK治疗恶性黑色素瘤 n美国密西根大学癌症研究中心对11例 晚期恶性黑色素瘤和12例肾细胞癌（ RCC）进行CIK治疗，结果15例检测 到肿瘤细胞毒性反应，11例恶黑中有 1例PR,12例RCC中2例CR,2例PR. nAdoptive immunotherapy with vaccine-primed lymph node cells secondarily activated with anti-CD3 and interleukin-2. Chang AE;Aruga A;Cameron MJ;Sondak VK;Normolle DP;Fox BA;Shu S;J Clin Oncol.1997V15N2:796- 807(P9053507) CIK治疗恶性黑色素瘤 CIK治疗消化系统肿瘤 n江苏南通市肿瘤医院生物中心刘继斌等对53例 中晚期消化系统肿瘤患者进行CIK治疗并随访3 年，总缓解率为736，随访1、2年和3年的 生存率分别为924、830和755， 临床症状治疗前后明显改善，生存质量评分显 著提高。 n刘继斌，施玲燕，刘晓玲，等CIK细胞治疗中晚期消化系统肿 瘤的临床研究J3肿瘤基础与临床，2008，21(3)：252-254 CIK治疗妇科肿瘤 n昆明医学院附属延安医院的陈文敏等收录2007 年至2010 年 22 例妇科肿瘤患者进行CIK 细胞治疗，其中卵巢癌11 例，子 宫癌11 例经标准治疗方案治疗的患者， 13.59）卵巢 癌11 例，近期疗效评价中，部分缓解4 例，近期有效率为 66.67%，疾病控制率为66.67%子宫癌11 例，近期疗效评 价中，部分缓解6 例， 近期有效率为100%，无肿瘤进展时间 为426 个月，中位无肿瘤进展时间为13 个月与CIK 细胞 回输前相比， 患者CD3+、CD4+、CD8+ 均有明显的升高（P 0.05），这表示可以诱导患者产生特异性的免疫反应 n陈文敏，柳露，孟明耀， 等。CIK 细胞治疗妇科肿瘤的临床 研究。昆明医学院学报2010，（12）：45 48。 CIK治疗其他实体瘤 n德国洪堡(Humboldt)大学的Finke等n叼对10例分别患肾癌、 结直肠癌、淋巴瘤的晚期肿瘤病人应用IL-2基因转染的CIK细 胞，其中6例疾病持续进展，3例呈现静息状态，1例淋巴瘤患 者获得缓解，治疗过程中有3例出现发热(3840。C，wHO 2 级)，未发现其他明显不良反应。 nFinke S，Trojaneck B，Lefterova P，et a1Increase of proliferation rate and enhancement of antitumor eytotoxicity of expanded human CD3+ CEB6+immunologic effector cells by receptor-mediated transfection with the interleukin-7 geneJGene Ther，1998，5(1)：3139 CIK治疗其他实体瘤 n意大利的Olioso等研究CIK细胞免疫疗法的临床试 验，有6例进展期淋巴瘤，5例转移性肾癌和1例肝 癌患者入组，结果显示3例完全缓解（CR）和2例 病情稳定且中位随访时间长达33个月。得出结论 是 CIK细胞的免疫疗法是安全有效的，可明显增 强机体的免疫功能。若能被大量的临床试验证实 ，那将对肿瘤传统治疗产生极有利的影响。 nOlioso P, Giancola R, Di Riti M, et al. Immunotherapy with cytokine induced killer cells in solid and hematopoietic tumours: a pilot clinical trialJ. Hematol Oncol. 2009,27(3):130-139. CIK治疗其他实体瘤 n四川省肿瘤医院20042006 年收治的中晚期恶性实体 瘤患者， 共97 例， 其中非小细胞肺癌46 例， 结、直 肠癌21 例， 乳腺癌14 例， 肾癌5 例， 其他11 例， 所有患者均经临床及病理学确诊。 n97 例接受自体CIK 细胞治疗患者中，PR36,MR44, CR+PR+MR 为80 例， 总缓解率为82.47%。 n自体CIK细胞过继性免疫疗法治疗中晚期恶性实体瘤的 临床研究.现代预防医学.2010.37(1):190-192 DC/CIK联合治疗 n南京医科大学,第一附属医院,张锦英等利用抗原负载 DC细胞刺激CIK细胞治疗进展期胃癌患者25例，25例 均可评价疗效。研究结果显示全组无CR者，PR l6例， SD 5例，PD 4例，总有效率64 (1625)。最常见的 毒副反应为发热。发生率为48 (1225)，经对症处 理后均好转。3例回输时出现一过性寒战，肌注安定后 消失，未见其他明显不良反应。 n张锦英，束永前，黄普文，等抗原负载树突状细胞刺激细胞因子诱导 的杀伤细胞治疗晚期胃癌的临床观察J中国生化药物杂志，2005， 26(6)：336-338 DC/CIK联合治疗 n福建省肿瘤医院郑秋红等 应用DC和CIK共同培养后作用于肺腺 癌细胞，实验研究表明，CIK+DC的杀伤活性最强为913 ， 明显高于单纯CIK的597和DCCIK的798 (P值分别为0 025和0042)，提示C1K+DC细胞对肿瘤杀伤的特异性。而 DCCIK的杀伤活性为798 ，也高于单纯CIK对照组597 (P=0034)，说明DC具有明显增强CIK细胞杀瘤活性的功能。 n郑秋红，郑天荣，谢云青，等树突状细胞对自体CIK细胞体外杀伤肺 腺癌细胞影响的研究J肿瘤防治杂志，2005，12(16)：l2371240 CIK治疗联合基因治疗 nShmidt Wolf等将IL-2通过电转染CIK细胞，治疗肾细胞癌、大肠 癌、淋巴瘤患者，观察到患者血浆中7干扰素、GM-CSF和3-TGF 显著升高，在治疗中患者血中淋巴细胞中CD3阳性细胞明显增多 ，患者治疗后的外周血单个核细胞的细胞毒作用比治疗前有所增 强。证实了CIK细胞转染IL一2可以增强其远期疗效，而没有显著 的副作用出现。 nSchmidt Wolf IG，Finke S，Trojaneck B，et a1Phase Iclinical study applying autologous immunological effector cells transfected with the interleukin-2 gene in patients with metastatic renal cancer，colorectal cancer and lymphomaJBr J Cancer，1999，81(6)：10091016 CIK临床研究最新报道 n德国波恩大学的研究人员对全球范围内的已经结束的CIK临床试验进行了 统计： n目前一共完成的CIK临床试验有11个。共治疗426个病人，其中男性313 ，女性113，治疗的肿瘤包括肝细胞癌，胃癌，霍奇金/非霍奇金淋巴瘤 等，11个中有10个是用自体CIK,1个是用异体CIK. n426个患者中有384个有疗效评估，24个CR,27个pR,40个MR,总缓解率为 91/384，161个SD,129个PD。3个患者的瘤体完全消失； nCIK治疗的副反应很小； nCIK治疗组的生存率显著高于对照组； n结论：CIK治疗可以防止肿瘤复发，提高生活质量和生存率。 nJ Cancer Res Clin Oncol. 2011 Feb;137(2):305-10. Epub 2010 Apr 21.Clinical trials on CIK cells: first report of the international registry on CIK cells (IRCC).Hontscha C, Borck Y, Zhou H, Messmer D, Schmidt-Wolf IG.Internal Medicine III, Center for Integrated Oncology, University of Bonn, Bonn, Germany. 正在开展的CIK临床实验 国家实施单位内容临床阶段编号起始时间方案负责人 意大利 Ospedali Riuniti di Bergamo 恶性黑色素瘤Phase IINCT011868092010CIK 中国中山大学肝细胞癌Phase IIINCT007691062009CIK Jinqing Li 新加坡 Singapore General Hospital 慢性髓系白血病Phase IINCT008153212008自体CIK 美国斯坦福大学 恶性血液病（白血病/ 多发性骨髓瘤） Phase I/IINCT004770352007自体CIK 中国福州总院肾细胞癌Phase I/IINCT008623032009DC+CIK Jianming Tian 中国 青岛大学附属 医院 神经胶质瘤Phase I/IINCT012358452010DCIK Weicheng Yao 新加坡 Singapore General Hospital 恶性血液病Phase I/IINCT004606942007异体CIK 美国斯坦福大学多发性骨髓瘤/BMTPhase INCT001857572005异体CIK 中国 青岛大学附属 医院 肾细胞癌Phase I/IINCT012400052010DCIK Yongheng An 新加坡 Singapore General Hospital 急性髓系白血病Phase I/IINCT0039