药物流行病学在药源性疾病研究中的应用国家药品评价中心课件

药物流行病学研究 在药品安全性评价中的应用 北京大学公共卫生学院 流行病与卫生统计学系 詹思延 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 上市前临床试验的局限性 n观察对象样本量有限 n观察时间短 n病种单一 n多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人 群的不良反应难以发现，需要开展 药物上市后监测和药物流行病学研究 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 药物流行病学 pharmacoepidemiology nPharmacology: 研究药物与人体相互作用的规律和 机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。 nEpidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及 其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分 布的重要因素之一。 n应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应 用及效果药物流行病学(Porta 332:335-9. Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes 52/63 83%缺乏 进一步的 证实 BMJ 2006;332:335-9. Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 该研究的结论 n病例报告价值有限，因为可疑的反应极少 得到证实性的调查。 n病例报告提示的警告信号未被系统纳入通 常使用的药物信息资源。 BMJ 2006;332:335-9. 不同意见: Case reports were dismissed too quickly Case reports generate signals efficiently Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 病例报告 病例报告没有对照组，不能进行因果关 系的确定； 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起 医生和病人的过度报告，导致偏性结论 ； 对药物与常见或迟发的ADR或DID的联 系，在个体水平很难探测，因此病例报 告的作用较小。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems? Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998 （De Bruin, M. L， 2002） Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 生态学研究 n是以人群组为基本单位收集和分析资料，从 而进行暴露与疾病关系的研究。 nADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和 具有某些特征者，例如服用某种药物者，在 不同人群、时间和地区中所占的比例，并从 这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某 种药物有关，为进一步确定不良反应的原因 提供研究线索。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 生态学研究生态学研究 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 生态学谬误 n生态学研究中，我们并不知道每个个体的暴 露与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素 ，因此，这种方法只是粗线条的描述性研究 ，在结果解说时必须慎重。 n生态学上某疾病与因素分布一致，可能是该 因素与疾病之间确有联系，但也可能在个体 水平二者毫无联系，此即所谓的生态学谬误 (ecological fallacy)。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 横断面研究 n是研究在特定时间与特定范围人群中的有关因 素与疾病或健康状况的关系。 n研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状 态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查 。 n了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查 。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 横断面研究横断面研究 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. ADR监测方法 n自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） n义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） n重点医院监测（intensive hospital monitoring） n重点药物监测（intensive medicines monitoring） n速报制度（expedited reporting） n药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology） Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 病例对照研究 (case-control study) 在研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无分成病例 和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药 物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小，这是 药物流行病学研究设计中经常用到的方法。精彩范例 ： n孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 n早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 n经期使用月经棉与中毒性休克综合症 n口服避孕药与心肌梗塞 n母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 时间 病例组 对照组 研究开始 暴露 暴露 非暴露 非暴露 调查方向 图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg 2002） 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 第一节第一节 基基 本本 原原 理理 研究示意图 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 反应停与短肢畸形的病例对照研究 服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d ） OR=13.9 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. (Ralph I. Horwitz, Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, 2000) 苯丙醇胺(PPA)与出血性中风的相关性 出血性中风项目(HSP)最终报告 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 队列研究(cohort study) n队列研究主要用于检验病因假设。 n在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组 与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情 况，以判断药物与不良反应之间的关联. n如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合 征等的关联就是通过队列研究确证的. Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. N 目标人群代表性 样本 Y E 时间顺序 暴露 结局 Y N Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 时间顺序 过去 现在 将来 历史性队列 双向性队列 前瞻性队列 回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料 继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料 前瞻性收集资料 研究类型 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. BMJ 2007;334;242 通过英国全科医生数据库确定1995-2005年间18-89岁的 219 088名 处方venlafaxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin的患者。 结果：Venlafaxine使用者本身就有较高的自杀危险负荷。 未调整混 杂因素时，venlafaxine与其它3种药物相比，自杀风险增加，但调整 混杂后，风险降低，95%CI均包含1。尚不能确定因果关系。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 嵌入式病例对照研究 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 临床试验（clinical trial） 随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT) 随机临床试验(Randomized Clinical Trial, RCT) 常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 设计：由组织实施随机对照初级预防实验，计划 随访期.年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临 床医疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验 干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组 合片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（ 人）给予安慰剂 Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002) Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 主要观察结局 冠心病(CHD) 侵入性乳腺癌 脑卒中 肺栓塞(PE) 子宫内膜癌 结肠直肠癌 髋部骨折 其它原因所致死 亡 全结局指标 Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002) Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 结果事件AR%HR95%CI共发生例数 冠心病29%1.291.02-1.63286 乳腺癌26%1.261.00-1.59290 脑卒中 41%1.411.07-1.85212 肺栓塞 115%2.131.39-3.25101 子宫内膜癌 /0.630.43-0.92112 结肠 直肠癌 -37%0.830.47-1.4747 髋部骨折 -24%0.660.45-0.98106 其它原因死亡 /0.920.74-1.14331 全结局指标15%1.151.03-1.281347 临床结局 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 药学杂志发表的RCT质量 某药学杂志19962000年有关药物临床试验论文110篇 n存在问题的临床试验文献44篇,占入选文献的40。 n诊断标准：未交代、无来源、不完整； n研究对象：无对照组或未随机分组； n试验方法：试验药和对照药未用双盲或未交代合并治疗； n观察指标：观察远期指标和经济指标的文献较少； n统计学处理：统计方法与统计资料不相称。 （刘振威. 蔡映云，2001） Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（Tang TL, Zhan SY, BMJ. 1999, 319: 160-161 ） Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. l针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理 和综合原始文献的基础上进行 l综合大量类似研究，是循证决策的良好依据 l综述过程依照一定的标准化方法 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. NEJM,2007;356 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. n2007年7月30日美国FDA组织专 家投票表决，认为效益风险。 n2007年10月18日，欧洲药品管理 局（EMEA）在利弊评估后，认为 这些抗糖尿病药物在其适应症范围 内仍然效益大于风险。但建议修改 罗格列酮产品信息，并建议采取措 施进一步提高对罗格列酮和吡格列 酮安全性的认识。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 异质性 的处理 忽略 异质性 检验 异质性 合并解释 固定效应 模型 有异质性 不合并 随机效应 模型 亚组分析Meta回归 meta分析应强调对异质性的分析和处理 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. n药物流行病学可以根据研究目的使用以 上各种方法，尤其在重大药害事件的调 查中可以灵活运用多种流行病学研究方 法确定药物与不良反应的关系。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. SARS期间预防用药及其问题研究 n 系统性综述 n 药物不良事件监测资料分析 n 定性研究 n 横断面调查 n 病例对照研究 n 卫生经济学评价 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 中国结核病防治规划抗结核 病药品不良反应研究 常见不良 反应 肝损害 过敏反应 听神经损害 视神经损害 血液系统损害 肾损害 关节痛 中枢末梢神经损害 胃肠反应 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 文献报道的各类型不良反应发生率 发生例 数 报告构成 比（%） 合计发生 率(%) 发生率范围(%) 发生率 中位数 (%) 肝损害 869182.3211.900.75-71.4315.66 神经及精神系统 6125.80 4.48 0.31-17.18 3.44 血液系统 437 4.14 3.14 0.18- 8.62 4.72 皮肤及其附属器 329 3.12 2.30 0.44-10.78 2.80 变态反应141 1.34 1.59 0.22- 3.91 1.61 肾损害15 0.18 1.55 0.18-13.79 4.27 其它不良反应 333 3.15 4.08 0.50-15.68 4.87 合计 10558 100 （夏音音，詹思延，2007） Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 研究方案目标、内容 研究目标： v了解抗结核病药品不良反应的发生率及对病人安全性的危害； v评价抗结核病药品不良反应对中国结核病控制的影响程度； v探讨抗结核病药品不良反应的原因（危险因素/相关因素）； v对抗结核病药品不良反应的危害及其处理进行卫生经济学评估； v制定中国抗结核药品不良反应报告规范和评价标准； Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 研究方案目标、内容 研究内容： v问卷调查/报告内容：包括基线调查 和结局调查； v实验室检测内容：肝肾功能、血尿 常规以及乙肝病毒表面抗原; vADR监测报告分析内容； v文献研究内容； Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 研究方案研究方法 综合分析综合分析 国家药品不良 反应监测中心 ADR信息资料 分析 系统综述 队列研究 嵌入式病例对 照研究 卫生经济学 分析 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 技术路线 启动阶段 ADR发生及保肝 药品的系统综述 完善方案， 制订细则 逐级开展培训 病人募集,基线调查 现场调查 阶段 ADR监测 数据分析 总结阶段 队列资料总结分析，卫生经济学评价 总报告撰写 随访69月 结局调查 选择现场 确定ADR界 定标准 肝损害嵌入式病例对照研究 未发生ADR者发生ADR者 对照者卫生经济学调查其它病人 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 药物流行病学设计原则 n明确本次研究的目的和研究推论的总体人群 ； n根据研究目的选择正确的研究方法； n在研究设计过程中要始终坚持四项原则 n代表性 n可靠性 n可比性 n显著性 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 药物流行病学特殊问题 明确定义药物暴露 n对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗 程给予明确的规定; n应当尽量使用客观和定量的指标加以描述; n出示药品包装，查阅病历及原始处方; n必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度 。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile .Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile . Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 药物流行病学特殊问题 明确定义异常结局 n疾病发生的时间要明确定义 n研究对象中要排除明显由其他原因引起的病 例； n还要考虑疾病的严重程度。 Evaluation only.Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Clien