慢性淋巴细胞白血病（cll） 指南解读课件

慢性淋巴细胞白血病（CLL） 指南解读 内 容 CLL概述及临床诊疗指南/共识 2013年NCCN CLL指南(v1)解读 诊断与评估 推荐治疗方案 支持治疗、疗效定义及预后 相关研究 总结 CLL概述 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL ）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病， 其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液 和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾 肿大，并可累及其他组织器官。 CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同 而造成的不同表现形式。 所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL ） NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3 CLL流行病学 CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的 30%。1 男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。2 美国每年男女发 病率分别为每十万人6.75和3.65，3 欧洲分别为5.87和4.01。4 CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，5 发病率随年龄增长 快速上升。 预计2013年全球新诊断CLL病例约为15680例，其中男性9720 例，女性5960例。1 1. Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2013; 63:11-30. 2. Hernndez JA, et al. Cancer 1995; 75:381-94. 3. Yamamoto JF, Goodman MT. Cancer Causes Control 2008; 19:379-90. 4. Sant M, et al. Blood 2010; 116:3724-34. 5. Smith A, et al. Br J Cancer 2011; 105:1684-92. 国内外CLL临床指南/共识 中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版 ） 内 容 CLL概述及临床诊疗指南/共识 CLL指南解读 诊断与评估 推荐治疗方案 支持治疗、疗效定义及预后 相关研究 总结 诊断标准 外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞 5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。 血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质 少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中 幼稚淋巴细胞55%。 血液 细胞学 典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、 CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细 胞周期蛋白D1（CCND1）- 某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性 免疫 表型 NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3 小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别 小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的 组织形态与免疫表型特征。 淋巴结和/或脾、肝肿大 骨髓浸润所致的血细胞减少 外周血B细胞1.5 cm 无 无 100109/L 110 g/L 1.5109/L 功能 100109/L或较基线 升高50% 110 g/L或较基线升 高50% 1.5109/L或较基线 升高50% 较基线降低50% (继 发于CLL) 较基线降低20 g/L ( 继发于CLL) Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446 并发症治疗 Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患 者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治 疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。 自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效 的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗 、环孢素A及脾切除等。 感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌 感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。 中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版 ） CLL的预后因素 免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标 预后良好预后不良 DNA测序 IGHV突变2%突变2% 流式细胞术 CD38 Zap 70 30% 20% 30% 20% 间期细胞遗传学（FISH） 预后不良预后中等预后良好 del(11q) del(17p) 正常 +12 del(13q)（无其他 细胞遗传学异常） NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3 随访 完成诱导治疗（一般6疗程）达CR/PR的患者无 需进一步治疗，应该随访，包括每3个月血细胞 计数及肝脾、淋巴结触诊等。 应该特别注意出现免疫性血细胞减少症（AIHA 、ITP）、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合 征、急性髓系白血病及实体瘤等。 中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版 ） 内 容 CLL概述及临床诊疗指南/共识 CLL指南解读 诊断与评估 推荐治疗方案 支持治疗、疗效定义及预后 相关研究 总结 氟达拉滨与苯丁酸氮芥作为慢性淋巴细胞 白血病主要治疗药物的比较 重度CLL患者 （Rai分期III/IV） 氟达拉滨氟达拉滨 氟达拉滨氟达拉滨 + + 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 R 25 mg/m2 静注， 每疗程第1-5天给药 40 mg/m2口服， 每疗程给药一次 氟达拉滨：25 mg/m2 静 注，每疗程第1-5天给药 苯丁酸氮芥：40 mg/m2口 服，每疗程给药一次 Rai KR, N Engl J Med 2000; 343:1750 氟达拉滨治疗慢性淋巴细胞性白血病的 疗效优于苯丁酸氮芥，缓解时间较长 氟达拉滨治疗的170例患者中，20，完全缓解，43部分缓解。 氟达拉滨与苯丁酸氮芥相比，显著提高CR率(20% vs 4%)、PR率(43% vs 33%)、中 位缓解持续时间（25月 vs 14月）和中位PFS（20月 vs 14 月） Rai KR, N Engl J Med 2000; 343:1750 氟达拉滨和环磷酰胺(FC) vs 氟达拉滨治疗 对重症慢性淋巴细胞白血病的期临床试验 马军,慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗 氟达拉滨和环磷酰胺（FC）对del(11q)患者 的初治有很好疗效 David Oscie, Haematologica 2010;95:1705- 1712. 氟达拉滨加用烷化剂可能有助于克服CLL患者中del(11q)造成的不良预后影响 环磷酰胺，氟达拉滨，阿仑单抗，利妥昔单抗 对重症慢性淋巴细胞白血病患者的抢救治疗 氟达拉滨 25mg/m2 阿仑单抗 30mg i.m. 利妥昔单抗 375mg/m2 环磷酰胺 250mg/m2 143256-28/30 一疗程 共6个疗程，检测指标 2-微球蛋白 CD38 活检骨髓穿刺免疫球蛋白定量 Badoux XC, et al. Blood 2011; 118:2085-93. 氟达拉滨、环磷酰胺、阿仑单抗、利妥昔单抗 (CFAR)是重症初治CLL患者的有效补救治疗 Badoux XC, et al. Blood 2011; 118:2085-93. ITT人群的总缓解率为65%，其中29%达到完全缓解。 预计的无进展生存期为10.6个月，中位总生存期为16.7个月。 氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗(FCR) 作为 慢性淋巴细胞白血病初始治疗方案的长期疗效 氟达拉滨 25mg/m2 利妥昔单抗 375mg/m2 环磷酰胺 250mg/m2 12-45-28 第一疗程 2-314-28 第二-第六疗程 治疗完成后，每36个 月进行一次患者随访， Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975-80. 长期随访显示，氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔 单抗(FCR)方案作为CLL患者的初始治疗疗效显著 总缓解率为95%，其中CR 72%、淋巴结PR 10%、PR 7%、因疾病残留所致PR 6% 6年总生存率和无失败生存率分别为77%和51% 中位至疾病进展时间为80个月 Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975-80. 安德森癌症中心组织的II期研究，n=300 CALGB 9712研究：氟达拉滨+利妥昔单抗 治疗慢性淋巴细胞白血病 CLL患者R 氟达拉滨 氟达拉滨+ 利妥昔单抗 6疗程 检查 Byrd JC, et al. Blood 2003; 101:6-14. 氟达拉滨同步利妥昔单抗治疗比序贯治疗 可诱导更高缓解 Byrd JC, et al. Blood 2003; 101:6-14. 同步组和序贯组的总缓解率分别为90%和77%。 与序贯组相比，同步组的3或4级嗜中性粒细胞减少（74% vs. 41%）和输注相关反应（ 20% vs. 0%）较高，其他不良反应两组间类似。 中位随访23个月，两组均未达到中位缓解持续时间和生存。 n=104 氟达拉滨，奥沙利铂，阿糖胞苷，利妥昔单抗(OFAR)联合 治疗Richter综合征和慢性淋巴细胞白血病的I、II期研究 n=50， 其中20例伴Richters综合征，30例CLL 治疗方案：奥沙利铂剂量递增（17.5、20、25mg/m2/d）d1-4，氟达拉 滨30mg/m2 d2-3，阿糖胞苷 1g/m2 d2-3，利妥昔单抗375mg/m2 第1周 期d3、随后周期d1，乙二醇化非格司亭6mg 每4周一次，最多6周期 Tsimberidou Am, et al. J Clin Oncol 2008; 26:196-203. 奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗 （OFAR）方案治疗伴有Richters综合征或 氟达拉滨难治的慢性淋巴细胞白血病患者有效 Tsimberidou Am, et al. J Clin Oncol 2008; 26:196-203. Richters综合征和氟达拉滨难治CLL患者的总缓解率分别为50%和33% 20例del(17p)患者中的7例（35%）、 7例del(11q)患者中的2例（29%）、