2013神内科室会ppt课件

动脉粥样硬化病理机制一： 脂质氧化学说的提出 Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7 50% cut price DISCOUNT BEST PRICE! 2002 年，Daniel Steinberg 在Nature Medicine的AS 专刊上发表专著 指出LDL-C的氧化修饰是AS 形成的关键启动因素 N Engl J Med, 1999;340:115-126 动脉粥样硬化：一种炎症性疾病 提出炎症在AS发病机制中，发 挥重要作用 动脉粥样硬化病理机制二： 炎症学说的提出 Russell Ross(1929-1999) University of Washington, USA J Ain Coll Cardiol 1994,23 :809-13. PETER LIBBY, Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1257-1262 动脉粥样硬化病理机制三： 发现易损斑块 50% cut price DISCOUNT BEST PRICE! 1994年Muller发现临床事 件的发生与易损斑块相关 ，提出“vulnerable plaque ，脆性斑块”，即“不稳定 斑块”的概念 对不稳定斑块的认识是动 脉硬化研究中近20年来的 重大进展之一 观察指标 POSITIVE 脑血管事 件(卒中、 TIA) 心血管事 件(急性心 肌梗死、心 绞痛、心衰 ) 动脉粥样 硬化性外周 动脉疾病 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:292-303. 患者选择 由于家族性高胆固醇血症(FH)患者的 发病较正常患者早，病情进展迅速， 预后差，较为典型 FH患者发病率低， 故需要调查约61500123000 的动脉粥样硬化疾病患者 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 2008; 15:292-303. 研究方案 3种分析技术 根据完全血运重建时服用普罗 布考与否将患者分为两组 接受旁路移植术和/或经皮冠脉重建的连续性患者 n=1694例 配对患者 N=225 配对患者 N=225 普罗布考组 N=231 非普罗布考组 N=1463 排除患者 N=1238 排除患者 N=6 Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9 普罗布考显著降低全因死亡风险55% P=0.002 HR=0.45 (95% CI): (0.27-0.75) 累积生存率(%) 完全血运重建后随访时间（年） 普罗布考组 非普罗布考组 Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9 随访10年 普罗布考显著降低非心源性死亡风险 59% 非心源性死亡：神经系统疾病、炎性疾病、心衰等 P=0.005 HR=0.41 （0.22-0.77） 普罗布考组 非普罗布考组 累积生存率(%) 完全血运重建后随访时间（年） Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9 随访10年 结 论 Atherosclerosis. 2012; 220(2):463-9 1. 加用普罗布考（之乐）治疗可显著降低全因死 亡风险55% ( P = 0.002 ) 2. 加用普罗布考（之乐）治疗可显著降低非心源 性死亡风险59%( P = 0.005 ) 对于动脉粥样硬化的高危患者： 普罗布考的药学资料 【中文/英文商品名】之乐/Lipucol 【中文/英文通用名】普罗布考/Probucol 【成分名】丙丁酚 【化学名】4,4-(1-甲基亚乙基)双(硫)-双2,6-双(1,1 -二甲基乙基)苯酚 【分子式】C31H48O2S2 【分子量】516.85 【结构式】如下 多不饱和脂肪酸 氧 化 LDL表层 O2- 捕捉 + 普罗布考 联苯醌 氧化 Kuzuya M,et al. Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):67-77 O2- C O OH 之乐如何发挥抗氧化作用? 不可逆 抗氧化基团 分子重排断链 服用普罗布考应注意的问题 常见 胃肠道不适，腹泻，腹胀，恶心呕吐 少见 头痛，头晕，失眠，耳鸣 罕见 Q-T间期延长(9/1,000,000) 药物不良反应及对策 腹泻、头晕： 通过减少剂量 可减轻和消失 ； QT: 用药前有QT 间期延长者， 慎用。 普罗布考的药代动力学 吸收 口服后吸收有限且不规则，如与食物同服可获较高的血 药浓度。 分布 广泛分布于组织：对罗猴的研究表明，普罗布考主要 积聚在脂肪组织，给药 60 500mg/(kgd);与血清浓 度比较，脂肪组织的浓度为其100倍，肾上腺25倍，肝4 倍，肌肉和心脏2倍。 代谢 双通道代谢：本品在体内产生代谢产物。口服剂量的 84%从粪便中排出,1-2%从尿中排出，粪便中以原形为 主，尿中以代谢产物为主。 血药浓度 血药浓度慢于组织浓度：每天服用本品，血药浓度 逐渐增高，3-4个月达稳态水平。 半衰期 半衰期长：一次口服本药后18小时达到血药浓度峰值 ，T1/2为52-60小时。 之乐对肝肾 的保护作用 普罗布考对肝脏保护作用观察 J Hepatol. 2003 Apr;38(4):414-8 Objective Study protocol 观察普罗布考对非酒精性脂肪肝(NASH)患者 肝脏保护作用。 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）。 30例NASH患者随机分为对照组和治疗组,分别 给予安慰剂和普罗布考（之乐）500mg/d; 观察6 个月。 评价指标 试验设计 研究目的 普罗布考组AST、ALT显著降低 天冬氨酸转氨酶（AST） 丙氨酸转氨酶（ALT） J Hepatol. 2003 Apr;38(4):414-8 与治疗前相比，*P300mg/g Cr) 对照组（常规降糖、降压治疗） 加用之乐组(250mg,bid) 平均治疗时间28月,最长为3年 入选人群 分组 治疗时间 加用之乐延缓糖肾进展 * P0.05 血清肌酐 (mg/dl/month) 尿蛋白 (g/24h/month) * * Diabetes Research and Clinical Practice 71 (2006) 156163 肾 功 能 指 标 每 月 变 化 加用之乐推迟糖肾患者开始血透时间 Diabetes Research and Clinical Practice 2006;71:156163 # 与对照组比较，#P=0.009 (月) 开 始 血 透 时 间 加用之乐延长糖尿病肾病患者无血透生存率 20 40 60 80 100 010203036 (month) 无 血 透 生 存 率 加用普罗布考组 (n=51) 对照组 (n=51) Diabetes Research and Clinical Practice 2006;71:156163 (%) P=0.02 他汀作用机制：抑制肝脏合成LDL-C HMG-CoA还原酶：羟甲基戊二酰辅酶A 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA 甲羟戊酸5-焦硫酸 异戊烯焦硫酸 鲨烯 法呢焦硫酸 法尼醇辅酶Q10 他汀 HMG-CoA还原酶抑制剂 羊毛酯固醇 胆固醇 MVA HMG-CoA 之乐与他汀类药物联合的益处 辅酶Q10缺乏导致肌病 之乐对CoQ的影响 1%W/W：药物占食物的百分比 EMBO Mol Med,2011; 3:410427 入选动物 分组 方法 伴有CoQ缺乏的Pdss2基因突变的小鼠 对照组（标准饲料喂养） 加入普罗布考组（1%W/W） 喂养至205-215天龄，测量肾脏和肝脏 中CoQ含量 研究单位