2010年乙肝指南中干扰素应用课件

2010年乙肝指南对干扰素 治疗乙肝的推荐 兰州远方药业 20110403 主 要 内 容 1 干扰素 简介 23 指南对干 扰素的推 荐 运德素 简介 主 要 内 容 1 干扰素 简介 23 指南对干 扰素的推 荐 运德素 简介 细胞因子 细胞因子：病毒感染机体后导致机体产生的最初也是最重 要的反应就是刺激机体产生多种细胞因子。是由免疫效应细 胞核某些基质细胞释放的一大类生物活性多肽。 干扰素 白细胞介素 集落刺激因子 趋化因子 肿瘤坏死因子 生长因子 细胞因子 1、认识最早 2、与病毒感染关系最为密切 3、基因工程技术最为成熟， 生产规模最大，剂型最多 干扰素 干扰素：是机体受到病毒感染时，免疫细 胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类 似、功能相近的低分子糖蛋白。 上世纪初：当两种病毒感染同一宿主细胞 时，病毒间存在相互拮抗,即病毒间干扰现象 1957：英国学者正式称这种物质为干扰素 干扰素分类 I F N (interferon ） IFN IFN IFN IFNl(b b ) IFN2(a.b a.b ) IFN3等 、 、三大类干扰素的主要区别 干扰素 干扰素 干扰素 结构分子量基因位点稳定性 稳定 稳定 不稳定 165个氨基酸 富含亮氨酸和 谷氨酸 166个氨基酸 (含糖基） 146个氨基酸 (二聚体） 18500 19400 19000 20000 第9对染色 体 第9对染色 体 第12对染色 体 三大类干扰素的主要区别 干扰素 抗病毒临床应用 肝炎、疱疹病毒感染、乳头瘤病毒感 染（尖锐湿疣）、呼吸道病毒感染、 汉坦病毒（流行性出血热）、肿瘤（ 白血病、卡波西肉瘤、黑色素瘤）、 哮喘 多发性硬化、乙肝、重症小儿病毒性 脑炎，缺点：易出现中和抗体，从而 降低疗效。 慢性风湿性关节炎、免疫缺陷疾病（ 艾滋病）、遗传性过敏性皮炎、嗜伊 红细胞增多症。 抗肿瘤 及免疫调节 较强 较强 弱较强 较弱 较弱 干扰素 干扰素 干扰素的生物学特性 广谱抗病毒作用：诱生抗病毒蛋白，抑制多 种病毒在细胞内的复制； 抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞生长，增强肿瘤 细胞对放疗和化疗的敏感性； 免疫调节作用：增强T、B淋巴细胞、NK细胞 及巨噬细胞功能，促进机体对病毒感染细胞和肿瘤 细胞的杀伤和清除作用； 抗纤维化作用：抑制胶原蛋白基因mRNA的 表达，刺激释放抑制胶原合成、促进胶原降解的细 胞因子，抑制储脂细胞的激活，进而改善肝纤维化 。 干扰素抗病毒作用机理 干扰素 同种细胞受体 促进细胞毒性T淋 巴细胞增值，激活 NK细胞杀伤活性， 增强巨噬细胞的吞 噬能力，促进免疫 应答 增强免疫能力 阻止病毒侵袭 抗病毒蛋白 2-5腺甘酸合成酶磷酸二脂酶蛋白酶 病毒mRNA降解病毒蛋白转译抑制 病毒蛋白合成 起始受阻 抑制病毒复制 清除病毒 干扰素抗肿瘤作用机理 干扰素 抗肿瘤 诱导细胞因子IL-1,IL -2,TNF等产生 促进细胞毒T淋巴细胞增殖 激活NK细胞的杀伤活性 增强巨噬细胞的吞噬能力 增强免疫系统识别和清除能力 增加MHC-I和MHC- II抗原表达 促进免疫应答 下调肿瘤基因抑制生长因子 受体表达 促进肿瘤细胞调亡 抑制肿瘤细胞增殖 主 要 内 容 1 干扰素 简介 23 指南对干 扰素的推 荐 运德素 简介 Treatment options and landmark studies *Year of first marketing approval 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2-S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521-1531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678-686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 1992 Interferons approved for CHB treatment1 2003 2005 2007 2008 1998 LVD2PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 REVEAL data associates viral load with cirrhosis/HCC7,8 2004 Landmark study: antiviral therapy slows disease progression in CHB4 2006 慢性乙型肝炎防治指南2010版 我国已批准普通干扰素（ 2a，2b和1b）和聚乙二醇 化干扰素（2a和2b）用于 治疗慢性乙型肝炎。 慢乙肝治疗目标 2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标： 最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎 症坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、 肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生 活质量和延长存活时间 EASL临床指南2009： 对于 HBeAg(+) 及 HBeAg(-) 患者，理 想的治疗终点是持久的HBsAg 转阴 (不论是 否伴随血清转换至 anti-HBs)；对于 HBeAg(+) 患者，持久的 HBeAg 血清转换是 令人满意的终点；对于尚未达到 HBeAg 血清 转换的 HBeAg(+) 患者、及 HBeAg(-) 患者 ，其次的理想终点是 HBV DNA 持续处于不可 测水平 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 对干扰素作用的基本认识： 慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的 病毒复制和机体对病毒的免疫反应。 免疫功能正常人群感染HBV后能在短时 期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染 。 大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐 受，难以通过免疫反应清除病毒。 病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死 和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞 癌。 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 对干扰素作用的基本认识： 目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长 期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机 体免疫反应来提高清除病毒能力。 干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的 重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和 直接抑制病毒的作用。 就会 Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373. HBV 病毒体在病毒聚合酶的作 用下, 前基因组 RNA转换为部分ds DNA 部分dsDNA 亚病毒颗粒 肝细胞 mRNA 细胞质 细胞核 前核心蛋白/核心蛋白 HBeAg 内质网 HBcAg HBsAg cccDNA 负链 DNA 包裹了 前基因组的 mRNA DNA聚合酶 DNA聚合酶 IFN 同种细胞受体抗病毒蛋白 (2,5-AS等) 2,5-AS = 2,5-寡腺苷酸合成酶 IFN作用于RNA水平 可使HBeAg和HBV DNA同时阴转 基于免疫的抗病毒治疗为何能实现更高的目标？ 100% 0% 直接病毒抑制免疫调节 HBV DNA Sustained phase Assay limit 抑制病毒复制 清除感染肝细胞 Induction phase NA APC CTL NK Lymphocyte Th B cell PIFN IFN 单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽 （而且在没有变异的前提下） antiviral state antiviral state antiviral state antiviral state 干扰素保护未感染细胞 使未感染肝细胞处于抗病毒状态 感染肝细胞未感染肝细胞 干扰素的作用机制 转录 翻译 抑制蛋白糖基化 抑制病毒成熟 糖基转移酶 活化活化DCDC CD8+CD8+ CD4+CD4+ cccDNA mRNA 细胞核 CD8+CD8+ NK/NKTNK/NKT MHC IMHC I MHC IMHC I 诱导2,5-寡聚腺苷合成 酶 激活核酸内切酶 提高蛋白酶活性 干扰素 直接抗病毒作用 直接清除受感染肝细胞 分泌细胞因子，降解病毒 免疫调节作用 MHC IIMHC II HBV感染的免疫应答和干扰素的作用 干扰素为基础的治疗 免疫控制 成功的HBV治疗需 要 抗病毒疗效阻 止HBV复制 宿主免疫应答 清除感染细胞 干扰素: 抗病毒 和免疫调节 上调I型主要组织 相容性抗原复合 物（MHC-1），Fc 受体 使CTL细胞分化 提高宿主免疫应 答，清除HBV感染 的细胞 干扰素已显示长期益处： 降低肝硬化和HCC发生 提高生存率 增加HBsAg 清除率 SVR定义：治疗停止后24周，HBeAg-/anti-HBe+，HBVDNA-。 结果： 25例获SVA（26%）； 28例发生HBsAg血清转换（ 29%）； 5例发生HCC，他们均未出现 HBsAg血清学转换（P = 0.02） ； 获得SVA这比未获SVA者更易发 生HBsAg血清学转换（P0.0001 ） ； 结论：干扰素治疗获得SVR者长期随 访见高比例的HBsAg血清转换，10年 可达到60%，并降低HCC发生率。 97例1987-2000年干扰素治疗的HBeAg阳性的慢乙肝。平均随访11年（4 20年） 18% 8% 80% 60% 40% 30% IFN治疗取得HBeAg转换后随访15年 80的病人发生HBsAg清除 Sung JJY et al Aliment Pharmacol Ther 2008 * LC28/241 vs 102/475; P=0.001 *e (+)20/791 vs 34/687; P=0.06 利于IFN 利于无治疗 Meta分析 IFN相比安慰剂可降低肝细胞癌的发生率 84 Niederau et al. N Eng J Med 1996 病人生存率无并发症患者的比例 月月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 24364860728412243648607212 IFN治疗获得HBeAg 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN治疗未获得HBeAg清除 P=0.004*P=0.018* *According to the proportional hazards model IFN治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床结局 HBeAg转阴或转换1-4 HBsAg消失/血清转换 病情缓解 防止HCC 生存期延长 1. Hoofnagle et al 1981, 2. Fattovich et al 1986, 3. Di Bisceglie et al 1987, 4. Chu et al 2002, 5. Van Zonneveld Hepatology 2004 4681012 14 年2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HBeAg 转阴 HBeAg未转阴 IFN治疗HBeAg转阴后 HBsAg转阴的比例5 50 HBeAg转换 HBsAg消失/血清转换 干扰素治疗取得HBeAg转换后，80以上疗效维持稳定 慢乙肝治疗目标 2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最 大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死 及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化 、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量 和延长存活时间 EASL临床指南2009：对于 HBeAg(+) 及 HBeAg(-) 患者，理想的治疗终点是持久的 HBsAg 转阴 (不论是否伴随血清转换至 anti -HBs)；对于 HBeAg(+) 患者，持久的 HBeAg 血清转换是令人满意的终点；对于尚未达到 HBeAg 血清转换的 HBeAg(+) 患者、及 HBeAg(-) 患者，其次的理想终点是 HBV DNA 持续处于不可测水平 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 对于优先选择干扰素治疗的患者，经 一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者 继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联 合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影 响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治 疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸) 类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢 性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意” 治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治 患者的优先选择药物。 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 慢乙肝治疗目标：这些研究结果提示， 干扰素对慢性乙型肝炎的治疗应答较持 久、治疗目标相对更高，即有望在相对 确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或 抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实 现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚 至HBsAg消失的“理想”目标。 慢性乙型肝炎防治指南2010版 荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性 乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、 HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生 率均优于未经干扰素治疗者 49。有关 HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明， 治疗结束时应答率为38%90%， 但持久 应答率仅为10%47% (平均24%) 30, 31()。 慢性乙型肝炎防治指南2010版 普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1 次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。 如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长51(II)。可根据患者的应答和 耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6 个月仍无应答，可改用或联合其他抗病 毒药物。 干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议 干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发 生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率 有关。推荐疗程是6个月到1年，这是根据临床试 验设计确定的。 但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间 可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适 当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复 发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA明显下 降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失 或未出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助 于提高HBeAg血清学转换率。 对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续 观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程 时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗 。 慢性乙型肝炎防治指南2010版 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效： (1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA 生物学作用相同 临床适应症相同 临床疗效相同 胡德昌等，国产1干扰素治疗乙型肝炎，现代传染病文集第三集，中国科技 出版社，1995，203205 病毒性疾病 恶性肿瘤 血液病等 IFN1和2比较 分子结构分子结构抗病毒活性抗病毒活性 MHCIIMHCII IFN-1IFN-1 IFN-2IFN-2 增加单 核细胞 MHCII 表达 166个氨基酸 165个氨基酸 且有30个氨 基酸不同 体外实验两 者抗病毒活 性不同 体内抗病毒 活性1同 2相当或 更高 人体内，IFN-1同IFN-2在激活NK细胞，诱生2-5A合成酶活性相似 IFN-1和2比较 克隆来源不良反应中和抗体产生率 IFN-1bIFN-1b IFN-2aIFN-2a IFN-2bIFN-2b 正常中国人正常中国人 白细胞诱生白细胞诱生 西方人群白 细胞诱生 骨髓瘤细胞 34 %34 %2.94 %2.94 % 6.90 % 20.9 %97 % 80 % 数据来源（1）候云德，全国第一界基因工程干扰素临床应用研讨会论文报告，深圳，1992 （2）运德素III期临床研究总结 表 2 干扰素中和抗体干扰素中和抗体Neutralizing AntibodyNeutralizing Antibody 所有重组IFN均属异体蛋白，具有免疫 源性，可以诱导机体产生干扰素抗体 anti-IFN antibody NA是其中针对干扰素生物学活性有关 的抗原决定簇的抗体 NA产生率和IFN亚型： 2a2b1b NA+IFN IFN分子中具 有生物学活性 的抗原决定簇 发生改变 IFN失去 生物活性 中和抗体对治疗的影响中和抗体对治疗的影响 乙肝患者中NA阴性的治疗效果明显好于NA阳性的患者 丙肝患者病情的复发同与抗体的产生有密切的关系 丙肝患者体内高滴度中和抗体早期出现可能是反跳原因之一 肾细胞癌复发同患者体内中和抗体的出现有关 Milella M,et al.Neutralizing antibodies to recombinant alpha-interferon and response to therapy in chronic hepatitis C virus infection J.Liver,1993.