3 脂类与信号转导ppt课件

Section 3Section 3 脂类、细胞膜与信号转导脂类、细胞膜与信号转导 LipidsLipids、membrane and signal membrane and signal transductiontransduction uu细胞通讯（细胞通讯（cell cell communicationcommunication）是体）是体 内一部分细胞发出信号，另一部分细胞内一部分细胞发出信号，另一部分细胞 （target target cellcell）接收信号并将其转变为）接收信号并将其转变为 细胞功能变化的过程。细胞功能变化的过程。 uu细胞针对外源信息所发生的细胞内生物细胞针对外源信息所发生的细胞内生物 化学变化及效应的全过程称为信号转导化学变化及效应的全过程称为信号转导 （signal transductionsignal transduction）。）。 一、一、 脂类信息物质：脂类信息物质： （一）脂类激素：第一信使（一）脂类激素：第一信使 uu脂肪族激素脂肪族激素前列腺素前列腺素(prostaglandin(prostaglandin，PG) PG) ： 广泛存在于动物的各种组织（前列腺、子宫内膜、卵广泛存在于动物的各种组织（前列腺、子宫内膜、卵 巢、脐带等）和植物（海藻、香蕉、甘蔗及椰子），是对巢、脐带等）和植物（海藻、香蕉、甘蔗及椰子），是对 生理过程有广泛影响的一类调节性激素（不直接以激素形生理过程有广泛影响的一类调节性激素（不直接以激素形 式发生作用，主要调节其他某些激素来起作用），可增加式发生作用，主要调节其他某些激素来起作用），可增加 发炎（阿司匹林可干扰前列腺素的酶促合成，因此可以消发炎（阿司匹林可干扰前列腺素的酶促合成，因此可以消 炎）。炎）。 uu类固醇激素：类固醇激素： 肾上腺皮质、性腺和胎盘分泌的激素都属此类。包括妊肾上腺皮质、性腺和胎盘分泌的激素都属此类。包括妊 娠烃（或孕烃，如肾上腺皮质激素及黄体素）、雄烃（如娠烃（或孕烃，如肾上腺皮质激素及黄体素）、雄烃（如 雄激素）和雌烃（如卵泡激素）的衍生物。雄激素）和雌烃（如卵泡激素）的衍生物。 （二）（二） 脂类作为胞内第二信使脂类作为胞内第二信使 uu具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物: : 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5- diphosphate，PIP2) 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） uu这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。 1. 1. 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使 生成生成 uu催化这些信使生成的酶有两类：催化这些信使生成的酶有两类： 一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催 化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（ phospholipase C，PLC）； 另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激 酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs）， 催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI） 磷酸化。 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成 uu细胞中其他种类的细胞中其他种类的PLCPLC和和PIKPIK同样具有重要的同样具有重要的 信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生 成。成。 uu近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也 受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的神经酰神经酰 胺胺（ceramideceramide）对细胞凋亡信号转导具有调）对细胞凋亡信号转导具有调 节作用。节作用。 血小板活化 因子（PAF） 1-烷(烯)基 -2-酰基-甘油 （EAG） 溶血磷脂 鞘脂 鞘 氨 醇 脂类介导的激素和信号传递途径脂类介导的激素和信号传递途径 2 2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 uu脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分 子的构象变化。子的构象变化。 uu第二信使种类、靶分子不同，构象改变第二信使种类、靶分子不同，构象改变 后的效应也不同。后的效应也不同。 IPIP 3 3 的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道 uuIPIP 3 3 为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至 细胞质中，与内质网或肌质网膜上的细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IPIP 3 3 受体结合。受体结合。 IP3 IP3受体 钙离子通道开放，细胞内钙释放 细胞内钙离子浓度迅速增加 淋巴细胞和嗅觉细胞淋巴细胞和嗅觉细胞 IP3 IP3受体（细胞膜上） 钙离子通道开放，细胞外钙内流 细胞内钙离子浓度迅速增加 DAGDAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶C C uu蛋白激酶蛋白激酶C C（protein kinase Cprotein kinase C，PKCPKC），）， 属于丝属于丝/ /苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项 生理活动。生理活动。 uuPKCPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种 酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。 o目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工 酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞 定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。 DAG活化PKC的作用机制示意图 调节结构域 结域 假底物结合区 催化结构域 Ca2+ DAG 磷 脂 酰 丝 氨 酸 调 节 构 催化结构域 底物 Ca2+ DAG -C -N 磷 脂 酰 丝 氨 酸 DAG（以及佛波酯）的结合，解除 了假底物对酶的抑制，激活PKC PKC原位于胞质中，细胞受刺 激后，PKC可瞬间转移至膜结 构中，与其中的DAG接触。 PKC PIPPIP 3 3 的靶分子是蛋白激酶的靶分子是蛋白激酶B B uu蛋白激酶蛋白激酶BB（protein kinase Bprotein kinase B，PKBPKB）也）也 是一类丝是一类丝/ /苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列 与与PKAPKA（6868）和）和PKCPKC（7373）高度同源。）高度同源。 uu由于由于PKBPKB分子又与分子又与T T细胞淋巴瘤中的逆转录病毒细胞淋巴瘤中的逆转录病毒 癌基因癌基因v-aktv-akt编码的蛋白编码的蛋白AktAkt同源，同源，又被称为又被称为 AktAkt。 uuPKBPKB的底物有糖原合酶激酶的底物有糖原合酶激酶-3-3、核糖体蛋、核糖体蛋 白白S6S6激酶、某些转录因子、翻译因子抑制激酶、某些转录因子、翻译因子抑制 剂剂4E-BPI4E-BPI以及细胞凋亡相关蛋白以及细胞凋亡相关蛋白BADBAD等。等。 PKB被认为是重要的细胞存活信号分子。 uuPKBPKB在体内参与许多重要生理过程：在体内参与许多重要生理过程： 参与胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原 合成及蛋白质合成过程。 PKB还参与多种生长因子如PDGF(血小板衍 生生长因子)、EGF、NGF等信号的转导。 在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过 程中，PKB亦是关键信号分子。 二、二、各种受体介导的各种受体介导的基本信号基本信号 转导通路转导通路 Signal Pathways Mediated by Signal Pathways Mediated by Different ReceptorsDifferent Receptors 离子通道受体 G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体 细胞内受体：各种固醇类激素的受体； 甲状腺素、视黄酸受体 细胞膜受体 受体 Tyr激酶偶联受体 带有酶活性的受体 特性特性离子通离子通 道受体道受体 G-G-蛋白偶蛋白偶联联联联受体受体 单单单单次跨膜受体次跨膜受体 内源性内源性 配体配体 神神经递质经递质经递质经递质神神经递质经递质经递质经递质 、激素、激素、趋趋趋趋化因子化因子 、外源刺激（味，光）、外源刺激（味，光） 生生长长长长因子因子 细细细细胞因子胞因子 结结结结构构寡聚体形寡聚体形 成的孔道成的孔道 单单单单体体具有或不具有催化活具有或不具有催化活 性的性的单单单单体体 跨膜区跨膜区 段数目段数目 4 4个个7 7个个1 1个个 功能功能离子通道离子通道激活激活GG蛋白蛋白激活蛋白激活蛋白TyrTyr激激酶酶； 鸟鸟鸟鸟苷苷环环环环化化酶酶； 磷酸水解磷酸水解酶酶 细细细细胞胞 应应应应答答 去极化与去极化与 超极化超极化 去极化与超极化去极化与超极化, ,调节调节调节调节 蛋白蛋白质质质质 功能和表达水平功能和表达水平 调节调节调节调节 蛋白功能和表达蛋白功能和表达 水平，水平，调节细调节细调节细调节细 胞分化胞分化 和增殖和增殖 三类膜受体的特点 （一） 细胞内受体多属于转录因子 o 位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结 合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录 水平调节基因表达。 o 该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状 腺素、维甲酸、维生素D等，它们进入细胞后， 有些可与其位于细胞核内的受体相结合形成激素 -受体复合物，有些则先与其在细胞质内的受体 相结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核 孔进入核内。 核受体结构及作用机制示意图 激素反应元件举例 激素激素举举例例受体所受体所识别识别 的的DNADNA特征序列特征序列 肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素 5 5 AGAACAXXXTGTTCT 3 AGAACAXXXTGTTCT 3 3 3 TCTTGTXXXACAAGA 5 TCTTGTXXXACAAGA 5 雌激素雌激素5 5 AGGTCAXXXTGACCT 3 AGGTCAXXXTGACCT 3 3 3 TCCAGTXXXACTGGA 5 TCCAGTXXXACTGGA 5 甲状腺素甲状腺素5 5 AGGTCATGACCT 3 AGGTCATGACCT 3 3 3 TCCAGTACTGGA 5 TCCAGTACTGGA 5 （二）（二）离子通道型膜受体是化学信号与离子通道型膜受体是化学信号与 电信号转换器电信号转换器 uu离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体， 它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称 为为配体配体- -门控受体通道门控受体通道（ligand-gated ligand-gated receptor channelreceptor channel）。）。 uu配体主要为配体主要为神经递质神经递质。 乙酰胆碱受体的结构与其功能 乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱受体结构 乙酰胆碱结合部位 离子通道 顶部观 侧面观 乙酰胆碱乙酰胆碱 受体功能受体功能 模式图模式图 uu离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细 胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信 号而影响细胞功能的。号而影响细胞功能的。 uu离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆 碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子 通道，如甘氨酸和通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。 （三）（三）GG蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过GG蛋白蛋白- -第第 二信使二信使- -靶分子发挥作用靶分子发挥作用 uuGG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCRGPCR）得名于这类受体的细胞内）得名于这类受体的细胞内 部分总是与异源三聚体部分总是与异源三聚体GG蛋白结合，受体信号转导的蛋白结合，受体信号转导的 第一步反应都是活化第一步反应都是活化GG蛋白。蛋白。 uuGG蛋白主要有两大类：蛋白主要有两大类： 异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G） 和、亚基(G)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD） 介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体GG蛋白蛋白 亚基 （G） 、亚基 (G) 具有多个 功能位点 亚基具有GTP酶活性 与受体结合并受其活化调节的部位 亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位 主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。 重要的信号转导分子低分子质量重要的信号转导分子低分子质量GG蛋白蛋白 uu低分子量低分子量GG蛋白（蛋白（21kD21kD），它们在多种细胞信），它们在多种细胞信 号转导途径中亦具有开关作用。号转导途径中亦具有开关作用。 uuRasRas是第一个被发现的小是第一个被发现的小GG蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白 质被称为质被称为RasRas家族家族，因为它们均由一个，因为它们均由一个GTPGTP酶酶 结构域构成，故又称结构域构成，故又称RasRas样样GTPGTP酶。酶。 uuGPCRGPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptorserpentine receptor） 1 1。GG蛋白的活化启动信号转导：蛋白的活化启动信号转导： uu信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式 ： 配体+受体 G蛋白效应分子 第二信使靶分子 生物学效应 GG蛋白循环蛋白循环 2 2。GG蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过GG蛋白蛋白- -第二信使第二信使- -靶靶 分子发挥作用分子发挥作用 uu活化的活化的GG蛋白的蛋白的 亚基主要作用于生成或水解细胞内第二亚基主要作用于生成或水解细胞内第二 信使的酶，如信使的酶，如ACAC（腺苷环化酶）、（腺苷环化酶）、PLCPLC等效应分子（等效应分子（ effectoreffector），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使 的浓度。的浓度。 uu可以激活可以激活ACAC的的GG蛋白的蛋白的 亚基称为亚基称为 s s （s s 代表代表stimulatestimulate） ；反之，称为；反之，称为 i i （i i代表代表inhibitinhibit）。）。 GG 种种类类类类效效应应应应分子分子细细细细胞内信使胞内信使靶分子靶分子 s s ACAC活化活化 cAMPcAMP PKAPKA活性活性 i i ACAC活化活化 cAMPcAMP PKAPKA活性活性 q q PLCPLC活化活化 CaCa2+ 2+、 、IPIP 3 3 、 DAGDAG PKCPKC活化活化 t t cGMP-PDEcGMP-PDE活性活性 cGMPcGMP NaNa+ +通道关 通道关闭闭闭闭 哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应 3 3。胰高血糖素受体通过。胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKAAC-cAMP-PKA通路转导信号通路转导信号 PDEPDE 促促肾肾肾肾上腺皮上腺皮质质质质激素激素促黑素促黑素 (MSH)(MSH) 促促肾肾肾肾上腺皮上腺皮质质质质激素激素释释释释放激素放激素嗅嗅觉觉觉觉分子分子 多巴胺多巴胺甲状旁腺素甲状旁腺素 肾肾肾肾上腺素上腺素前列腺素前列腺素E1,E2E1,E2 胰高血糖素胰高血糖素5-HT5-HT（1a1a）、）、5-HT5-HT（2 2） 组织组织组织组织 胺（胺（H2H2受体）受体）生生长长长长激素抑制素激素抑制素 促黄体激素促黄体激素味味觉觉觉觉分子分子 利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号 4 4。血管紧张素。血管紧张素II II 受体通过受体通过PLC-IPPLC-IP 3 3 /DAG-PKC/DAG-PKC 通路介导信号转导通路介导信号转导 uu血管紧张素血管紧张素IIII（Angiotensin IIAngiotensin II）受体亦）受体亦 属于属于GG蛋白偶联受体，但是偶联的蛋白偶联受体，但是偶联的GG蛋白蛋白 的亚基的亚基 为为 q q ，通过，通过PLC-IPPLC-IP 3 3 /DAG-PKC/DAG-PKC 通路发挥效应。通路发挥效应。 乙乙酰酰胆碱胆碱MM 1 1 光光( (果果蝇蝇) )5-HT5-HT（1c1c） ATP ATP 促胃泌激素促胃泌激素 释释放放肽肽 促甲状腺激素促甲状腺激素释释放激放激 素素(TRH)(TRH) 肾肾上腺能激上腺能激动动 剂剂 谷氨酸谷氨酸 后叶加后叶加压压素素- -抗利尿抗利尿 激素激素 血管血管紧张紧张 素素IIII促性腺激素 促性腺激素 释释放激素放激素 (GRH)(GRH) 组织组织 胺胺 HH 1 1 受体受体 利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号 uu此外，由于此外，由于GG蛋白亚型的不同，形成多蛋白亚型的不同，形成多 种其他通路和效应，如种其他通路和效应，如PDE-cGMP-PDE-cGMP- NaNa+ +通道信号转导通路、 通道信号转导通路、PLC-IPPLC-IP 3 3 - - CaCa2+ 2+/CaM-PK /CaM-PK信号转导通路等。信号转导通路等。 （四）单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号（四）单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号 uu酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没 有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 uu这些受体大多为只有这些受体大多为只有1 1个跨膜区段的糖蛋白，亦个跨膜区段的糖蛋白，亦 称为单跨膜受体。称为单跨膜受体。 uu酶偶联受体种类繁多，但是以具有酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTKPTK活性和与活性和与 PTKPTK偶联的受体居多。偶联的受体居多。 英文名英文名中文名中文名举例举例 receptors tyrosine kinase (RTKs) 受体型蛋白酪氨酸激受体型蛋白酪氨酸激 酶酶 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 、胰岛素受体等、胰岛素受体等 tyrosine kinase- coupled receptors (TKCRs) 蛋白酪氨酸激酶偶联蛋白酪氨酸激酶偶联 受体受体 干扰素受体、白细干扰素受体、白细 胞介素受体、胞介素受体、T T细细 胞抗原受体等胞抗原受体等 receptors tyrosine phosphatase (RTPs) 受体型蛋白酪氨酸磷受体型蛋白酪氨酸磷 酸酶酸酶 CD45CD45 receptors serine/threonine kinase (RSTK) 受体型蛋白丝受体型蛋白丝/ /苏氨酸苏氨酸 激酶激酶 转化生长因子转化生长因子受受 体、骨形成蛋白受体、骨形成蛋白受 体等体等 receptors guanylate cyclase (RGCs) 受体型鸟苷酸环化酶受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等 具有各种催化活性的受体 uu酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因 子的受体，它们所介导的信号转导通路子的受体，它们所介导的信号转导通路 主要是那些调节蛋白质的功能和表达水主要是那些调节蛋白质的功能和表达水 平、调节细胞增殖和分化。平、调节细胞增殖和分化。 不同蛋白激酶组成的不同蛋白激酶组成的PTKPTK偶联受体信偶联受体信 号途径基本模式相同号途径基本模式相同 uuPTKPTK偶联受体主要通过蛋白质相互作用激偶联受体主要通过蛋白质相互作用激 活自身或细胞内其他的活自身或细胞内其他的PTKPTK或丝或丝/ /苏氨酸苏氨酸 激酶来转导信号。激酶来转导信号。 uuPTKPTK偶联受体介导的信号转导途径的基本偶联受体介导的信号转导途径的基本 模式模式 ： 结合配体后受体形成二聚体或寡聚体； 第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体 来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性； 对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过 蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶； 通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激 活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白 激酶； 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反 式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、 细胞增殖等。 uuPTKPTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：偶联受体介导的信号转导途径的基本模式： 1 1。RasMAPKRasMAPK途径是途径是EGFREGFR的主要信号通的主要信号通 路路 uu表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor epidermal growth factor receptor, receptor, EGFREGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型PTKPTK。 uuRasRasMAPKMAPK（丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶）途径）途径 是是EGFREGFR的主要信号通路之一。的主要信号通路之一。 表皮生长因子受体作用机制： EGFR EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程 细胞外信号调节激酶 (extracellular signal regulated kinase，ERK) MAPK（ERK1/2） 调控蛋白SOS（son of sevenless） MAPKK（MEK1/2） ， 2 2。JAK-STATJAK-STAT通路转导白细胞介素、干扰素等受体信号通路转导白细胞介素、干扰素等受体信号 uu大部分白细胞介素（大部分白细胞介素（interleukin ,IL)interleukin ,IL)、干扰素等受体属于、干扰素等受体属于 酶偶联受体，酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性，经 JAK-STAT通路转导信号。 uuJAKJAK：Janus Kinase, Janus Kinase, 为非受体为非受体TyrTyr激酶，与细胞因子结激酶，与细胞因子结 合存在，活化后使合存在，活化后使STATSTAT分子发生分子发生 TyrTyr磷酸化，形成二聚磷酸化