阳性乳腺癌辅助治疗临床应用课件

赫赛汀在HER2阳性早期乳腺癌 辅助治疗中的临床应用 lHER2的认知 l赫赛汀的作用机制 l关键性临床研究 l安全性回顾分析 赫赛汀研发过程 美国上市Phase I-III HER2 cloned 19981992-19951985 2002 中国上市 2004 一线联合多 西紫杉醇新 适应症 2006 欧洲、美 国等：辅 助治疗适 应症 2007 推荐用于联合芳香 化酶抑制剂治疗 HER2与激素受体阳 性的转移性乳腺癌 2008 中国：辅 助治疗适 应症 1987著名杂志科学发表HER2对乳腺癌的意义 HER2 ! HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的预后因子 ! HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子 HER2阳性定义 IHC 3+CISH +FISH +或或 蛋白过度表达 基因扩增 中华病理学杂志2006;35:631-623 中华病理学杂志2006;35:580-583 lHER2的认知 l赫赛汀的作用机制 l关键性临床研究 l安全性回顾分析 赫赛汀靶向HER2的人源化单抗 95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和 特异性，显著降低免疫原性(HAMA) 用于治疗HER2阳性乳腺癌 !MBC：生存率提高达45% !EBC：复发风险降低近52% lHER2的认知 l赫赛汀的作用机制 l关键性临床研究 l安全性回顾分析 赫赛汀辅助治疗已在全球多个国家获得批准 Chile Columbia Dominican Republic Ecuador Norway EU USA Guatemala Iceland India Israel Bosnia- Herzegovina Mexico New Zealand Nicaragua Pakistan Philippines Russia South Korea Switzerland Australia CHINA 赫赛汀显著提高HER2阳性EBC患者 的治愈率 赫赛汀为乳腺癌辅助治疗近年来的突破性进展 疾病相关复发风险降低百分比 0102030 40 17% 42% 46% 31% CEF vs CMF Levine 2005 AC T vs AC Henderson 2003 Piccart 2005 三苯氧胺 vs 安慰剂 Fisher 2004 DAC vs FAC Martin 2005 28%HER2 + bDDFS; CTx, chemotherapy; AC, doxorubicin, cyclophosphamide; P, paclitaxel; T, docetaxel; Carbo, carboplatin; V, vinorelbine; CEF, cyclophosphamide, epirubicin, 5-fluorouracil 超过13,000例病例，证实赫赛汀治疗持续 无病生存获益（DFS）的研究 3 4 5 4 Gianni et al 2008; Gianni et al 2009; Joensuu et al 2009; Slamon et al 2006; Perez et al 2007; Smith et al 2007; Spielmann et al 2007 3 3 中位随访时间, 年DFS 获获益 B-31 / N9831 ACPH HERA 化疗赫赛汀 1 年 FinHera VH / THCEFb BCIRG 006 ACTH TCH n=231 012倾向赫赛汀 治疗 倾向非赫赛汀 治疗 HR 1年赫赛汀治疗始终降低33的死亡风险 012 B-31 / N9831 ACPH 3 HERA CTxH 1 year2 OS 获获益 BCIRG 006 ACTH3 TCH3 倾向赫赛汀 治疗 倾向非赫赛汀 治疗 HR 5FinHer VH / THCEF n=231 中位随访时间, 年 Gianni et al 2009; Joensuu et al 2009; Slamon et al 2006; Perez et al 2007; Smith et al 2007 P=NS NSABP B-31 NCCTG N9831 临床研究 NSABP B-31 NCCTG N9831 Arm 1 Arm 2 Arm A Arm B Arm C = 阿霉素 60 mg/m2 ，环磷酰胺 600 mg/m2 q 3 wk x 4 = 紫杉醇 175 mg/m2 q 3 wk x 4 =紫杉醇 80 mg/m2/wk x 12 = 赫赛汀 4mg/kg 首剂+ 2 mg/kg/wk x 51 对照组: ACT 研究组: ACT+H Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684 N9831/B-31中位随访三年的无病生存期仍有显著优势 16846087531,2351,800 Number at risk N=619 events HR*adj = 0.48 (95% CI: 0.41-0.57) *Nodes, receptor status, paclitaxel schedule, protocol 73.1 % 86.4% 0 20 40 60 80 100 01234567 Follow-up (yrs) Alive and disease-free (%) AC T (n=1,979; 397 events) P T 1074128 AC-TH 1075142 TCH 81% 87% 86% 77% 83% 82% 87% 93% 92% HR (AC-TH vs AC-T) = 0.61 0.48;0.76 PT) = 0.67 0.54;0.83 P=0.0003 Year from randomization DFS 分析 Slamon, et al., SABCS 2005 OS分析 HR (AC-TH vs AC-T) = 0.59 0.42;0.85 P=0.004 HR (TCH vs AC-T) = 0.66 0.47;0.93 P=0.017 % Survival 0.50.60.70.80.91.0 0 1 2345 Patients Events 107380AC-T 107449AC-TH 107556TCH 97% 99% 98% 93% 97% 95% 92% 91% 86% Year from randomization Slamon, et al., SABCS 2006 DFS 亚组分析 1.00.02.0 AC-TH better AC-T better Subgroup Node neg Node pos HR - HR + TsizeT (N=1014) AC-TH (N=1042) TCH (N=1030) AC-T TCH AC-TH Slamon, et al., SABCS 2006 BCIRG006 结论 l赫赛汀和非蒽环类的化疗方案联用证实有效，且疗效与 含蒽环类的化疗方案联用相近，同样可以用于HER2阳 性乳腺癌的辅助治疗 l赫赛汀联合非蒽环类的化疗方案比联合含蒽环类的化疗 方案CHF发生率低 FinHer 临床研究 FinHer 试验设计 502名患者 多西紫杉醇 507名患者 长春瑞滨 1010名患者 早期乳腺癌 pN+ or pN0 (肿瘤 2 cm, PR-) 随机 115 名患者 HER2 + 116名患者 HER2 + 随机 随机 57 名患者赫赛汀治疗组 58 名患者观察组 58 名患者赫赛汀治疗组 58 名患者观察组 9 9 周周 RFS (3yr)89.3%77.6% HR0.42 (p=0.001) OS96.3%89.7% HR0.41 (p=0.07) FinHer研究38个月的随访结果 5年随访数据分析不能显示 RFS 和 OS 的生存获益 aMedian follow-up 5 years (62 months) at database closure (15 Aug 07) Median follow-up DDFS HR p value OS HR p value 3 years 0.42 0.001 0.41 0.07 Joensuu 2006 5 years 0.65 0.12 0.55 0.09 Joensuu 2009a FINHER-5年随访的结果（09 St.Gallen大会公布） lFinHer 研究未证实9周的赫赛汀治疗对HER2阳性可手术 乳腺癌患者有获益 l首要研究终点未达到: 远处转移无病生存 (和总生存) 在9周 赫赛汀治疗组患者无显著差异 l无可比性数据对照: HER2阳性可手术乳腺癌的标准治疗为 1年. FinHer 研究未进行9周和1年赫赛汀治疗的对照 l1年赫赛汀治疗仍为标准治疗: 4项大型临床研究 (NSABP, NCCTG, BCIRG 和 HERA) 入组超过 13,000例患者 持续 显示1年的赫赛汀治疗提供HER2阳性可手术乳腺癌患者 最佳的治愈机会 lHER2的认知 l赫赛汀的作用机制 l关键性临床研究 l安全性回顾分析 10年的临床应用经验证明赫赛汀良好的心脏安全性 HERAc NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 H 1 year AC TH AC TH AC TH TCH 3.0 NR NR 18.0 8.6 a 由于评估标准不同因而无法比较相关数据; b另有1例患者在参与一项新的蒽环类研究期间接受研究治疗后发生左右心室致死; c中位随访1年 LVEF, 左心室射血分数; an, 阿那曲唑; cum, 累积发生率 EBC 试验 (赫赛汀治疗1年) Slamon 等人2001, 2006; Marty 等人2005; Kaufman 2006; Perez 等人2008; Rastogi 等人2007; Smith 等人2007 0.6 3.8cum (5yr) 3.3cum (3yr) 1.9 0.4 0 0 0 0 0 治疗组 无症状性 LVEF 降低, %a重度 CHF, % 心性死亡, n 关键性临床研究：赫赛汀治疗的心脏事件是可逆的 (HERA) 多数情况下，赫赛汀持续治疗的患者LVEF能保持稳定或恢复至基线情况 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -1000100200300400500600700800900 1000 LVEF (%) Study day 赫赛汀治疗1年组 (n=51) 根据左心室射血分数(LVEF)的 赫赛汀辅助治疗方案选择指导原则 LVEF 检查时间表 - 赫赛汀治疗前 - 治疗4-8个月期间 - 治疗12个月时 - 有临床需要时 对化疗方案选择方面无明显限制 赫赛汀不宜同蒽环类药物同时使用 LVEF 检查时间表 - 赫赛汀治疗前 - 每三个月一次 - 有临床需要时 化疗后使用赫赛汀单药序贯治疗 赫赛汀可联合不