糖尿病流行现状及诊治进展图文课件

1 安徽医科大学第一附属医院 内分泌科 章秋 糖尿病流行现状及诊治进展 目 录 l糖尿病概述 l糖尿病治疗原则 l口服药的临床选择 l胰岛素的临床应用 l糖尿病治疗进展 目 录 l糖尿病概述 l糖尿病治疗原则 l口服药的临床选择 l胰岛素的临床应用 l糖尿病治疗进展 糖尿病概述 v是以血糖水平升高为主要临床特征的代谢 性疾病； v久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神 经、血管等慢性进行性病变； v每年因糖尿病死亡300万以上，已成为继 心脑血管疾病、肿瘤之后的第3大杀手。 糖尿病发生慢性并发症危害 失明 危害后果 中风 冠心病 肾衰 截肢 人类致死致残的主要原因 International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2006 n 糖尿病 n 糖尿病前期 8倍 中国糖尿病病人：9240万 居世界前列 全球糖尿病病人：2.46亿 2型糖尿病占90% 患病率 (%) 糖尿病流行现状 Yang W, et al. NEJM, 2010 糖尿病分型 以2型糖尿病为主 7 妊娠糖尿病 DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998) 在2型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在 糖尿病进程 正常代偿期糖尿病 胰岛素抵 抗 空腹血糖 胰岛素分泌不足 2型糖尿病的发病机制 糖尿病诊断标准（WHO 1999） 诊断标准静脉血浆葡萄糖水 平mmol/L* 1）糖尿病症状（高血糖所导致的多饮、多食、多尿、 体重下降、皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现） 加随机血糖 11.1 或 2）空腹血糖（FPG）7.0 或 3）葡萄糖负荷后2小时（2h）血糖11.1(200) 无糖尿病症状者，需另日重复检查复核 注： 1)空腹状态指至少8h没有进食热量，随机血糖指不考虑上次用餐时间; 2)一天中任意时间的血糖，不能用来诊断IFG或IGT； 3）* 只有相对应的2h毛细血管血糖值有所不同，糖尿病：2h血糖12.2mmol/L；IGT：2h血糖 8.9mmol/L且1.5mg/L） 格列喹酮 晚期尿毒症患者 格列齐特 严重肾功能不全禁用 格列美脲 严重肾功能禁用 瑞格列奈 无 4、糖苷酶抑制剂 v轻度空腹血糖上升的病人 v餐后高血糖的病人 v可以和二甲双胍、胰岛素或胰岛素促泌剂合用 v糖耐量异常的病人 v阿卡波糖、伏格列波糖 l 优点： v单用不发生低血糖 v对肝肾功能影响较小，不增加心血管不良事件 ，适合老年患者 l 服药方法：同第一口饭嚼服。50mg tid，逐渐 加量至100 50mg tid。 5、噻唑烷二酮 l 2型糖尿病患者单用或联合使用 l 药物：吡格列酮、罗格列酮 l 适用人群：年轻，肥胖T2DM l 联合用药：二甲双胍，促胰岛素分泌剂，糖 苷酶抑制剂 l 作用特点：降血糖疗效出现慢但持久，2-3月 见效 l口服降糖药的分类及作用机制 l口服降糖药的使用方法 l口服降糖药的副作用 l制定治疗方案时应考虑的问题 口服降糖药物 53 不良 反应 住院患者ADR死亡率0.32%1 每年致死性ADR超过1万例1 居人口死亡原因排名第4位1 ADR中处方药占97.4%2 每年因不良反应入院250万3 每年因不良反应死亡19.3万3 美 国 中 国 1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200. 2.国家食品药品监督管理局官方数据 3.杨建哲等. 延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79. ADR：不良反应 WHO数据显示： 全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是药物不良反 应以及患者不合理用药所致 并非FDA批准的药物都经得起临床考验 已被淘汰的降糖药 心血管死亡风险增加 甲磺丁脲1,2 严重乳酸酸中毒 苯乙双胍3 肝衰竭 曲格列酮4 心血管死亡风险 Muraglitazar5 1970197820002005 1.王燕燕，中华内分泌代谢杂志 2002;18(1):76-77. 2. Meinert CL. Diabetes 1970. 19 (Suppl.2):785830, 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6. Allison B.NEJM， september 11, 2008，1092-1095 “降糖试验的规模和持续时间必 须依赖于降糖药的分子作用机制 ，以及体外和动物实验中发生不 良事件的数量 ” “最近，一些降糖药物显示出比 预期更为严重的心血管风险” FDA：上市的药物也要再评价心血管安全性！ 目标一： 患者安全目标中药品安全是重点 目标三： 目标四： 目标五： 目标六： 提高病房与门诊用药的安全性 目标七： 2007年患者安全目标 提高医务人员对患者识别的准确性，严格执行三查七对制度 建立与完善在特殊情况下医务人员之间的有 效沟通，做到正确执行医嘱 医协会发2006第 027 号 防范与减少患者跌倒、压疮事件 的发生 目标二 严格遵循手部卫生与手术后废弃物管理规范 严格防止手术患者、部位及术式错误的发生 建立临床实验室“危急值”报告制 糖尿病患者关注药品安全 终身服药 老年人居多数 并发症 服用多种药物 关 注 患 者 药品 安全性 降糖药的不良反应 降糖药药低血 糖 体重增加水肿肿 胃肠肠道 不良反 应应 乳酸性 酸中毒 肝毒性 双胍类类 噻唑烷噻唑烷 二酮类酮类 磺脲类脲类 非磺脲类脲类 胰岛岛素促 泌剂剂 糖苷酶 抑制剂剂 胰岛岛素 促泌剂 胰岛细胞 分泌 胰岛素 促进 肾脏或肝脏功能不全 年纪较大 低血糖 禁用 促泌剂不良反应：低血糖 营养不良 身体状态有改变患者 肾上腺功能不全 垂体机能减退患者 不按时用餐 血糖下降 慎用促泌剂 TZD l肝毒性是严重不良反应 l常见不良反应是水钠潴留 l增加心血管风险，心衰患者禁用 l肝、肾功能不全患者慎用 l骨折患者慎用 选择药物时的几点考虑 老年：低血糖的危害更大，肾功能下降 选择作用弱的，不主要通过肾脏排泄的药 拜糖平、糖适平、诺和龙 处于缺氧、心肌缺血的边缘状态： 不使用二甲双胍和噻唑烷二酮 慎重使用磺脲类口服降糖药 首选药物：胰岛素 选择药物时的几点考虑 血糖很高者：宜先用胰岛素强化治疗 肾功能不全者：糖适平、瑞格列奈、胰 岛素、（拜糖平） 肝功能受损：胰岛素、（拜糖平） 降糖药物: 不同作用机制的联合 OAD + 基础础胰岛岛素 OAD + 每日多次注射胰岛岛素 生活方式 OAD* 单药单药 OAD 联联合用药药 OAD 增量 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1c (%) 10 HbA1c = 7% HbA1c = 6.5% 早期治疗达标是提高达标率的关键手段早期治疗达标是提高达标率的关键手段 *OAD = 口服降糖药药物 Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631. 早达标标 小剂剂量 机制互补补 延缓缓病程 消渴丸 中药？西药？ 消渴丸组方“非常7+1” 目 录 l糖尿病概述 l糖尿病治疗原则 l口服药的临床选择 l胰岛素的临床应用 l糖尿病治疗进展 胰岛素的临床应用 1 、胰岛素治疗的起始时机 2 、胰岛素的种类 3 、个体化的胰岛素治疗方案 4 、胰岛素治疗的副作用 何时开始启用胰岛素治疗 中国2型糖尿病防治指南，2010年讨论稿 A 1型糖尿病 患者在发病 时就需要胰 岛素治疗， 而且需终生 胰岛素替代 治疗 B 2型糖尿病患 者在生活方 式和口服降 糖药联合治 疗的基础上 ，血糖仍然 未达到控制 目标。 C 新发病并与1 型糖尿病鉴别 困难的消瘦糖 尿病患者 D 在糖尿病的 病程中（包 括新诊断的2 型糖尿病患 者），出现 无明显诱因 的体重下降 。 特殊情况下胰岛素的应用 初诊T2DM高 血糖：使用 胰岛素强化 治疗 围手术 期 妊娠感染及合 并严重并 发症 1 1 2 2 3 3 4 4 中国2型糖尿病防治指南，2010年讨论稿 胰岛素的临床应用 1 、胰岛素治疗的起始时机 2 、胰岛素的种类 3 、个体化的胰岛素治疗方案 4 、胰岛素治疗的副作用 胰岛素种类改进 l 猪、牛胰岛素：短效、长效；结晶、单峰、单组 分 l 人胰岛素：短效、中效、预混 l 胰岛素类似物： 速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素 超长效：甘精胰岛素、地特胰岛素 按来源分类 动物 胰岛素 人胰岛素胰岛素 类似物 中国2型糖尿病防治指南2010年 l猪胰岛素、牛 胰岛素可用于 人类； l可能产生过敏 反应，或产生 抗体后药效降 低； l来源广泛，价 格便宜 l基因重组技术 合成，免疫原 性低； l不能更好地模 拟生理胰岛素 分泌； lNPH作用有峰值 ，存在变异性 ，易致血糖波 动，作用时间 不够长 l基因工程技术 合成； l与人胰岛素相 比更好地模拟 生理性胰岛素 分泌； l与人胰岛素相 比低血糖发生 风险低 第1代胰岛素制剂第2代胰岛素制剂第3代胰岛素制剂 第1-2-3代胰岛素： 满足了糖尿病治疗不断提高的临床需求 常用胰岛素及其作用特点 胰岛岛素制剂剂起效时间时间峰值时间值时间 作用持续时续时 间间 餐时时 胰岛岛素 短效人胰岛岛素（第2代）15-60min2-4h5-8h 超短效胰岛岛素类类似物（第3代） （门门冬胰岛岛素）10-20min1-3h3-5h （赖赖脯胰岛岛素）10-15min1-1.5h4-5h 基础础 胰岛岛素 中效人胰岛岛素（NPH） （第2代） 2.5-3h5-7h13-16h 长长效胰岛岛素类类似物 （第3代） 2-3h无明显显峰值值24h 预预混 胰岛岛素 预预混人胰岛岛素（第2代） （HI 30R, HI 70/30）30min2-12h14-24h (HI 50R)30min2-3h10-24h 预预混胰岛岛素类类似物（第3代） （预预混门门冬胰岛岛素30）10-20min1-4h24h （预预混赖赖脯胰岛岛素25）15min30-70min16-24h 胰岛素注射工具的改进 胰岛素注射器 胰岛素注射笔 胰岛素高压注射器智能电子注射笔 智能电子注射笔 操作简单操作简单 自动匀速注射，不受注射部位限制； 余量显示余量显示 适时显示笔芯内的剩余剂量； 节约药量节约药量 0.5单位排气量，节约药； 液晶显示液晶显示 LCD背光、大字体，视力不佳看的清； 提醒功能提醒功能 定时提醒、显示出错信息并蜂鸣； 记录查询记录查询 随时查阅注射记录，避免重复注射； 兼容性强兼容性强 适用诺和、礼来、万邦、东宝等笔芯。 胰岛素治疗模式的改进 l 最方便、最现代化的注射方式 l 自动定时定量地注射胰岛素，能 较好模拟生理性胰岛素分泌 l 可以准确控制胰岛素的输入剂量 ，并能经导管连续不断按需要将 胰岛素输入患者皮下 l 随着技术的发展，胰岛素泵越发 小巧，功能亦不断完善，携带方 便 胰岛素泵 胰岛素应用途径的改进 非注射胰岛素给药途径包括: l 鼻腔给药 l 口腔喷雾 l 直肠栓剂给药 l 滴眼剂 l 透皮或口腔粘膜给药 l 口服胰岛素 胰岛素的临床应用 1 、胰岛素治疗的起始时机 2 、胰岛素的种类 3 、个体化的胰岛素治疗方案 4 、胰岛素治疗的副作用 个体化的胰岛素治疗方案 方案 什么时候启用 l2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药 联合治疗的基础上，血糖仍然未达标 l2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药 联合治疗的基础上，血糖仍然未达标 l1型糖尿病在蜜月期阶段 每日多次皮下注射 l基础-餐时方案 l每日三次双时相 门冬胰岛素30 基础胰岛素方案 l绝大多数1型糖尿病患者 l2型糖尿病患者在胰岛素起始治疗后， 血糖仍未达标或出现反复低血糖 l患有妊娠糖尿病 l初诊2型糖尿病患者的高血糖 l1型糖尿病患者 l计划受孕和已孕的糖尿病妇女 l需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者 胰岛素泵注射的治疗 胰 岛 素 强 化 治 疗 方 案 预混胰岛素方案 中国2型糖尿病防治指南. 2010年版，讨论稿. 胰岛素与口服降糖药物的常见联用方法 长效胰岛素类似物、 中效人胰岛素 短效人胰岛素、 速效胰岛素类似物 预混人胰岛素、 预混胰岛素类似物 磺脲类药物 格列奈类药物 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 胰岛素口服降糖药 李鸣，家庭用药. 2011, 第2期 初发2型糖尿病伴高血糖患者 胰岛素强化治疗获益 初发糖尿病患者 部分细胞 功能恢复 停药后血糖 水平平稳 糖尿病的 “蜜月期” 短时间（1-2周 ） 胰岛素强化治疗 李光伟等.中华内分泌代谢杂志，2006，22（4）：309-312 胰岛素的临床应用 1 、胰岛素治疗的起始时机 2 、胰岛素的种类 3 、个体化的胰岛素治疗方案 4 、胰岛素治疗的副作用 胰岛素治疗的副作用 胰岛素注射 注意事项 体重增加 过敏 水肿 视力模糊 注射部位脂肪萎缩 皮下脂肪增生 低血糖 血糖稳态失衡 胰岛素的不良反应：低血糖 胰岛素剂量过大 混合胰岛素比例不 当 联合用药 注射胰岛素后饮食 减少 未按时进餐或活动 量增加 脆性糖尿病 肝肾功能不全 饮酒 引起不良事件排名前10位药 物 1. 胰岛素(8%) 2. 抗凝药(6.2%) 3. 阿莫西林(4.3%) 4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 对乙酰氨基酚(1.8%) 9. 头孢氨苄(1.6%) 10. 青霉素(1.3%) 用药错误的前10位药物 1. 胰岛素(占2005年所有用药错误的 4%) 2. 吗啡(2.3%) 3. 氯化钾(2.2%) 4. 沙丁胺醇(1.8%) 5. 肝素(1.7%) 6. 万古霉素(1.6%) 7. 头孢唑啉(1.6%) 8. 对乙酰氨基酚(1.6%) 9. 华法林(1.4%) 10. 呋塞米(1.4%) American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting 2007年美国药剂师学会年会报告 胰岛素 列药物不良事件和用药错误首位！ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心 血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常 范围所带来的益处 诱因 小剂量开始 ，逐渐加量 ，谨慎调整 剂量 对 策 应定时定量进 餐;进餐量少 时相应减少药 量；有可能误 餐时应提前做 好准备 胰岛素或胰 岛素促泌剂 未按时进食 或进食过少 低血糖的诱因与对策 运动量增加 酒精，尤其 空腹饮酒避免酗酒和 空腹饮酒 低血糖反复 发生者 运动前增加额 外的碳水化合 物摄入 调整治疗方案 或适当调高血 糖控制目标 对 策 对 策 对 策 对 策 中国2型糖尿病防治指南（科普版）, 2009年版 目 录 l糖尿病概述 l糖尿病治疗原则 l口服药的临床选择 l胰岛素的种类及使用原则 l糖尿病治疗进展 降糖药物治疗进展 基于肠促胰素的治疗家族 基于肠促胰素的治疗 二肽基肽酶 （DPP-4)抑制剂 胰高血糖素样多肽-1 (GLP-1) 受体激动剂 基于Exenatide的治疗人GLP-1类似物 DPP-4抑制剂的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 餐前及餐后 葡萄水平 摄食 胰高血糖素 (GLP-1) 肝糖生成 胃肠道 DPP-4 酶 失活的 GLP-1 X DPP-4 抑制剂 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (GLP-1 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 Beta cells Alpha cells 外周组织对 葡萄的摄取 GLP-1对人体有多种生理作用 *在动物研究中 肝 肝糖输出 胰岛素分泌（葡萄糖依赖 性）和细胞敏感性 胰高血糖素分泌 (葡萄糖依赖性) 胰岛素合成 细胞量* 胰腺 脑 能量摄入* 胃肠道 蠕动能力降低 0 2 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中GLP-1GLP-1葡萄糖依赖的葡萄糖依赖的 促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌 血糖 胰高糖素 *P 100,000 nM (10,000) 40,000 nM (40,000) 对对DPP-9 的 IC50 (DPP-9/DPP- 4) 48,500 5700 nM (4900) 66.2 7.3 nM (13) 104 7 nM (31) 100,000 nM (10,000) 10,000 nM (10,000) DPP-4= 二肽基肽酶-4. 1. Alba M et al. Curr Med Res Opin. 2009;25:25072514. 2. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76:98107. 3. European Public Assessment Report for Galvus. Available at: http:/www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/galvus/H-771-en6.pdf. Accessed June 1, 2010. 4. Ahrn B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:20782084. 5. European Public Assessment Report for Onglyza. Available at: http:/www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/onglyza/H-1039-en6.pdf. Accessed June 1, 2010. 6. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589:306314. 7. Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:786794. 8. Thomas L et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175182. DPP-4抑制剂的适应证 （全球范围批准适应证信息） 适 应 证 西格 列汀 沙格 列汀 维格 列汀 初始 治疗 单药治疗 与二甲双胍联合 与TZD联合 添 加 治 疗 两 药 联 合 与二甲双胍联用 与SU联用 与TZD联用 与胰岛素联用 三 药 联 合 与SU+二甲双胍联用 与TZD+二甲双胍联用 与胰岛素+二甲双胍联用 DPP-4抑制剂特点 l不同的DPP-4抑制剂具有不同的药理学及药代动力 学特点，这决定了不同的临床应用选择 lDPP-4抑制剂选择性越高，副作用越小，临床应用 越安全 lDPP-4抑制剂单药降糖疗效不劣于二甲双胍、SU及 TZD，优于伏格列波糖 一线线治疗疗 二线线治疗疗 三线线治疗疗 四线线治疗疗 生活方式干预预 生活方式干预预 二甲双胍AGI或胰岛岛素促泌剂剂 AGI 或胰岛岛素促泌剂剂 TZD 或DPP-4酶抑制剂剂 基础础胰岛岛素 或预预混胰岛岛素 GLP-1受体激动剂动剂 AGI或胰岛岛素促泌剂剂或 TZD 或 DPP-4酶抑制剂剂 基础础胰岛岛素 + 餐时时胰岛岛素 或每日3次预预混胰岛岛素类类似物 基础础胰岛岛素 或预预混胰岛岛素 或或 如血糖控制不达标标 (7.0%), 则进则进 入下一步 主要治疗疗途径 备选备选 治疗疗途径 中国中国2 2型糖尿病治疗指南（型糖尿病治疗指南（20102010版）版） 未来的降糖药：值得期待 l 普兰林肽：胰淀素类似物，胰岛素治疗的辅助治疗。餐前皮下注 射，延缓胃排空，从而抑制餐后血糖，可降低食欲，减慢糖分吸 收，减少肝糖输出。美国FDA于2005年上市 l 达格列净：钠葡萄糖转运子-2抑制剂，通过尿糖的流失降低循环 中的葡萄糖水平，从而导致能量赤字，促使体重减轻，还有改善 包括肝糖输出、胰腺B细胞衰竭等各种情况的潜在能力。且未出现 体重变化、低血糖现象或行为异常。目前正在进行三期临床研究 。泌尿生殖道感染及电解质紊乱？ l 阿那白滞素：长效白介素1拮抗剂，新型抗炎药，每天注射一次 。除抗炎外，还可改善DM患者的胰岛功能，防止胰岛细胞凋亡。 l 葡萄糖激酶激活剂：既可以促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌的增加 ，又能刺激葡萄糖在肝脏的有效利用。 其他进展 l 2型糖尿病的手术治疗 l 糖尿病干细胞治疗 l 降糖药物与肿瘤 一、 2型糖尿病手术治疗 l 肥胖者接受胃肠手术后，不仅体重显著下降， 伴发的T2DM也得到意想不到的缓解； l 2011年3月，IDF正式发表了关于减肥手术治疗 糖尿病的立场声明，承认减肥手术是治疗某些 肥胖T2DM患者的合适选择； l CDS与中华医学会外科学分会联合发布了手术 治疗糖尿病专家共识，明确提出了减肥手术 治疗糖尿病的适应证、禁忌症及可能存在的风 险。 l 内科治疗是糖尿病治疗的基础，且贯穿治疗的始终； l 严格掌握手术适应证： BMI 35 kg/m2，有或无合并症的亚裔人群 BMI在 32-34.9 kg/m2且有2型糖尿病的亚裔人群，生活方式和 药物治疗难以控制血糖