《慢性乙型肝炎防治指南》2010年版解读课件

慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南 20102010年版解读年版解读 温州医学院肝病研究所温州医学院肝病研究所 陈永平陈永平 n n 盼望已久的中国盼望已久的中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南（以（以 下简称新版下简称新版指南指南）于）于20102010年年1212月月1010日正式发日正式发 布了，这是我国医学界一件重大事件。布了，这是我国医学界一件重大事件。 n n 该指南总结了该指南总结了20052005年版年版指南指南发布发布5 5年以来，国年以来，国 内外慢性乙型肝炎基础与临床研究取得重大进展内外慢性乙型肝炎基础与临床研究取得重大进展 的基础上结合我国国情制定出来的，将对我国乙的基础上结合我国国情制定出来的，将对我国乙 肝防治工作具有重要的指导作用。肝防治工作具有重要的指导作用。 n n 现就现就指南指南慢乙肝抗病毒治疗内容作一解读。慢乙肝抗病毒治疗内容作一解读。 治疗药物及重要研究结果相继出现治疗药物及重要研究结果相继出现 1992 IFN被批准 CHB治疗1 1998 LVD2 REVEAL研究：病毒载量与肝硬化/肝细胞癌的关系7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 200320052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 20042006 Liaw等的研究: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 治疗指南不断更新治疗指南不断更新 2001200520072004200620082003 APASL7AASLD9 美国专家组治疗规范10 APASL11 美国专家组治疗规范8 美国专家组治疗规范5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 NIH13 2009 EASL12 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 9. Lok AS 45:507539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110. 14.中华肝脏病杂志 2006 第1期 中国指南14 最新治疗指南推荐的治疗终点最新治疗指南推荐的治疗终点 * * AASLD 2007AASLD 2007 1 1 APASL 2008APASL 2008 2 2 EASL 2009EASL 2009 3 3 HBeAgHBeAg(+) (+) CHB CHB 患者患者 HBeAgHBeAg 血清转血清转 换换 HBeAgHBeAg 血清转换血清转换 伴伴 HBV DNA HBV DNA 转阴转阴 HBsAgHBsAg 转阴转阴( (“ “理理 想终点想终点” ”) ) HBeAgHBeAg 血清转换血清转换 ( (“ “满意终点满意终点” ”) ) HBV DNAHBV DNA转阴（转阴（ “ “次理想次理想终终终终点点” ”） HBeAgHBeAg(-) (-) CHB CHB 患者患者 HBsAgHBsAg 转阴转阴 HBV DNA HBV DNA 转阴转阴 和和 ALTALT复常复常 HBsAgHBsAg 转阴转阴 ( (“ “理理 想终点想终点” ”) ) HBV DNAHBV DNA转阴转阴 1. Lok AS 45:507539. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. *均建议巩固治疗 治疗观念逐渐演变 我国我国HBVHBV感染率较高，感染率较高，20062006年调查显年调查显 示：示：HBsAgHBsAg携带率携带率159159岁为岁为7.18%7.18%，5 5岁岁 以下儿童为以下儿童为0.96%0.96%，与以往的流调结果相，与以往的流调结果相 比，比， HBsAgHBsAg携带率明显下降。但携带率明显下降。但HBVHBV感感 染者数量仍然很大，估计慢乙肝患者有染者数量仍然很大，估计慢乙肝患者有 20002000万，防治任务艰巨。万，防治任务艰巨。 新版新版指南指南治疗的总体目标强调治疗的总体目标强调 最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV。 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化。减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化。 延缓或减少肝脏失代偿，肝硬化、延缓或减少肝脏失代偿，肝硬化、HCCHCC及其并及其并 发症的发生，从而改善生活质量和延长存活的时发症的发生，从而改善生活质量和延长存活的时 间。间。 n n 新版指南删去了现阶段难以实现的新版指南删去了现阶段难以实现的“ “清除清除HBVHBV” ”，“ “阻阻 止疾病进展止疾病进展” ”的目标，更为客观，更为现实。的目标，更为客观，更为现实。 n n 新版指南再次强调新版指南再次强调慢乙肝抗病毒治疗是关键措施慢乙肝抗病毒治疗是关键措施， 只要有适应证，且条件允许，就应只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的长期进行规范的长期 抗病毒治疗。抗病毒治疗。 对慢乙肝抗病毒治疗的认知程度虽有很大提高对慢乙肝抗病毒治疗的认知程度虽有很大提高 ，但不规范治疗等现象仍是临床常见问题。有，但不规范治疗等现象仍是临床常见问题。有 资料显示：资料显示： 1 1、目前国内、目前国内45%45%医务人员不了解规范的慢乙医务人员不了解规范的慢乙 肝抗病毒治疗方案；肝抗病毒治疗方案； 2 2、多数患者抗病毒的依从性不理想；、多数患者抗病毒的依从性不理想； 3 3、63.2%63.2%患者曾自行中断规范抗病毒治疗，患者曾自行中断规范抗病毒治疗， 65%65%的患者只能坚持的患者只能坚持1-31-3年治疗。年治疗。 抗病毒治疗适应证抗病毒治疗适应证 n n 新版新版指南指南明确指出，无论是明确指出，无论是HBeAgHBeAg 阳性或阳性或 HBeAgHBeAg 阴性慢乙肝患者，抗病毒治疗指征主要依阴性慢乙肝患者，抗病毒治疗指征主要依 据血清据血清HBVDNAHBVDNA载量和载量和ALTALT水平。水平。 n n 要求血清要求血清HBVDNAHBVDNA载量在载量在1010 5 5 拷贝拷贝/ml/ml（HBeAgHBeAg 阴性阴性 患者为患者为1010 4 4 拷贝拷贝/ml/ml），），ALT2UINALT2UIN。 对于对于HBVDNAHBVDNA持续阳性者，特别是年龄持续阳性者，特别是年龄4040 岁者，应予以足够重视。岁者，应予以足够重视。 此类人群此类人群ALTALT大于正常上限也应考虑抗病毒治疗，若大于正常上限也应考虑抗病毒治疗，若ALTALT持持 续正常，应密切随访，并建议肝活检，如肝组织学显示续正常，应密切随访，并建议肝活检，如肝组织学显示 KnodellKnodell HAl4 HAl4，或炎症坏死，或炎症坏死 G2,G2,或纤维化或纤维化 S2S2者者，应积极抗，应积极抗 病毒治疗，以预防或延缓疾病发展为肝硬化和肝细胞癌病毒治疗，以预防或延缓疾病发展为肝硬化和肝细胞癌 。 抗病毒药物抗病毒药物 干扰素干扰素 n n 新版新版指南指南补充了补充了PegIFN-PegIFN- 2a2a和和PegIFN-PegIFN- 2b2b更更 多循证医学的临床数据。多循证医学的临床数据。 n n 干扰素为相对有限期治疗药物。慢乙肝患者接受干扰素为相对有限期治疗药物。慢乙肝患者接受 PegIFNPegIFN- - （包括干扰素）治疗应答较持久，有望（包括干扰素）治疗应答较持久，有望 在相对确定的疗程内达到在相对确定的疗程内达到HBVDNAHBVDNA明显下降或抑制明显下降或抑制 病毒的病毒的“ “基本基本” ”目标，有望争取实现目标，有望争取实现HBeAgHBeAg血清转换血清转换 （“ “满意满意” ”目标），并有一定比例患者可达到目标），并有一定比例患者可达到HBsAgHBsAg 消失或血清转换（消失或血清转换（“ “理想理想” ”目标）。目标）。 5 万谟彬，翁心华，干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议（2010年更新）。中华传染病杂志2010，28（4）：193-200 n n 指南指南指出治疗前血清指出治疗前血清ALTALT水平，水平，HBVDNAHBVDNA载量和载量和 HBVHBV基因型是预测干扰素疗效的重要因素。基因型是预测干扰素疗效的重要因素。 n n 在在Peg2FN-Peg2FN- 2a2a治疗过程中，定量检测血清治疗过程中，定量检测血清HBsAgHBsAg水水 平或平或HBeAgHBeAg 水平对治疗应答有较好预测作用。水平对治疗应答有较好预测作用。 n n 干扰素不良反应较多，新版干扰素不良反应较多，新版指南指南强调，在治疗强调，在治疗 过程中应重视干扰素治疗的监测和随访。过程中应重视干扰素治疗的监测和随访。 n n 对出现的干扰素治疗不良反应，特别对血象改变，对出现的干扰素治疗不良反应，特别对血象改变， 自身免疫性疾病，精神异常等应予足够重视，应密自身免疫性疾病，精神异常等应予足够重视，应密 切监测，做到对不良反应及时发现，及时对症治疗切监测，做到对不良反应及时发现，及时对症治疗 。 n n 新版新版指南指南对外周血白细胞（中性粒细胞）在对外周血白细胞（中性粒细胞）在 干扰的减量和停药上有些调整。干扰的减量和停药上有些调整。 中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数 0.75109/L0.75109/L（20052005年版为年版为 1.0109/L1.0109/L） 应降低应降低IFNIFN 剂量。剂量。 中性粒细胞绝对计数中性粒细胞绝对计数 0.5109/L0.5109/L（20052005年版为年版为 0.75109/L0.75109/L） 则应停药。则应停药。 抗病毒药物抗病毒药物 核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 n n 近近5 5年来核苷（酸）类似物（年来核苷（酸）类似物（NUCsNUCs）增添）增添 了替比夫定（了替比夫定（LdTLdT）、替诺福韦（）、替诺福韦（TDFTDF， 国内尚未上市）。国内尚未上市）。 n n NUCsNUCs长期治疗可达到持续血清长期治疗可达到持续血清HBVDNAHBVDNA抑制，血清抑制，血清 转氨酶水平复常，肝脏炎症活动改善，部分患者转氨酶水平复常，肝脏炎症活动改善，部分患者 并有望达到并有望达到“ “满意满意” ”治疗目标（治疗目标（HBeAgHBeAg 血清学转换血清学转换 ）。）。 n n 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎NUCsNUCs抗病毒治疗最大的挑战是应治抗病毒治疗最大的挑战是应治 疗多长时间，以往的临床试验资料，设计的治疗疗多长时间，以往的临床试验资料，设计的治疗 时间仅为时间仅为1 1年或年或2 2年。年。 n n 对于疗效的持久性大多未作观测。过早停药易导对于疗效的持久性大多未作观测。过早停药易导 致致HBVDNAHBVDNA复阳，肝炎复发（复阳，肝炎复发（FlareFlare），甚至病情加），甚至病情加 重。重。 60 40 20 0 100 80 HBV DNA (%) 不可测比例 LAM ADVETVLDTTDF 36-40% 13-21% 60% 67 % 76% NUCsNUCs 48 48周抗病毒治疗达到周抗病毒治疗达到HBVDNAHBVDNA 检测下限检测下限 6 Lok AS,McMahon BJ.Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology.2009,50:661-62 7 Hoofmagle JH. Therapy of hepatitis B: Unresolved issues and Remaining Challenges. 6lst AASLD Postgraduale course, 2010， 52-55. n n NUCsNUCs治疗治疗4848周血清周血清HBVDNAHBVDNA抑制率大致为：抑制率大致为： ADVLAM ADVLAMLdTLdT TDFTDFETVETV 停药指征停药指征 停药指征停药指征HBeAgHBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝 n n HBeAgHBeAg 阳性患者阳性患者HBeAgHBeAg血清学转换可作为干扰素或血清学转换可作为干扰素或 NUCsNUCs停药指征。停药指征。 n n 拉米夫定（拉米夫定（LAMLAM），阿德福韦酯），阿德福韦酯 (ADV)(ADV)，恩替卡韦，恩替卡韦 (ETV)(ETV)和替比夫定（和替比夫定（LdTLdT）治疗患者，在达到）治疗患者，在达到 HBVDNAHBVDNA低于检测下限低于检测下限（在我国多定为（在我国多定为1010 3 3 拷贝拷贝 /ml/ml，国际上定为，国际上定为300300拷贝拷贝/ml/ml，或，或60IU/ml60IU/ml） ，ALTALT复常复常，HBeAgHBeAg血清学转换后至少再巩固一年血清学转换后至少再巩固一年 （经过两次复查，每次间隔（经过两次复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变，个月）仍保持不变， 且且总疗程已达到总疗程已达到2 2年者，可考虑停药年者，可考虑停药。 停药指征停药指征HBeAgHBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝 n n 若若HBeAgHBeAg阴性慢乙肝，疗程应更长。阴性慢乙肝，疗程应更长。 n n NUCsNUCs治疗在达到治疗在达到HBVDNAHBVDNA低于检测下限低于检测下限，ALTALT 复常复常后，至少后，至少再巩固再巩固1 1年半年半（经过至少（经过至少3 3次次 复查，每次间隔复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变，个月）仍保持不变，且总且总 疗程已达疗程已达2 2年半者，方可考虑停药年半者，方可考虑停药，并主张，并主张 延长疗程，以减少复发。延长疗程，以减少复发。 停药指征停药指征代偿期乙肝肝硬化代偿期乙肝肝硬化 n n 代偿期乙肝肝硬化需要更长期治疗，应选用耐药代偿期乙肝肝硬化需要更长期治疗，应选用耐药 发生率低的发生率低的NUCsNUCs治疗。治疗。 n n 停药指征，新版停药指征，新版指南指南未作明确规定。未作明确规定。 n n 美国专家指出对于美国专家指出对于HBeAgHBeAg阳性代偿性乙肝肝硬化，阳性代偿性乙肝肝硬化， 其停药指征可参照其停药指征可参照HBeAgHBeAg阳性慢乙肝，阳性慢乙肝，HBeAgHBeAg 阴性阴性 代偿性乙肝肝硬化患者，应持续抗病毒治疗，直代偿性乙肝肝硬化患者，应持续抗病毒治疗，直 至至HBsAgHBsAg消失方可考虑停药。消失方可考虑停药。 8 Han Steven-Huy B.Current therapy of hepatitis B. 6lst AASLD Postgraduale course, 2010，36-43. 优化治疗优化治疗 n n 新版新版指南指南引入了国际优化治疗理念。指南指引入了国际优化治疗理念。指南指 出，除基线因素外，强调了治疗早期病毒学应答出，除基线因素外，强调了治疗早期病毒学应答 的重要性，根据的重要性，根据HBVDNAHBVDNA监测结果来预测监测结果来预测NUCsNUCs长期长期 疗效和耐药发生率，早期应答不佳者要及时换药疗效和耐药发生率，早期应答不佳者要及时换药 或加药治疗。或加药治疗。 n n 优化治疗理念，对提高抗病毒治疗的治疗效果和优化治疗理念，对提高抗病毒治疗的治疗效果和 安全性，减少耐药发生，节约治疗费用有重要的安全性，减少耐药发生，节约治疗费用有重要的 意义。意义。 依从性问题依从性问题 n n 20092009年中国肝炎防治基金会联合中华医学会肝病年中国肝炎防治基金会联合中华医学会肝病 学分会发起学分会发起“ “乙肝患者抗病毒治疗依从性调查乙肝患者抗病毒治疗依从性调查” ”。 结果显示：结果显示： 60 40 20 0 100 80 逾六逾六 成因成因 经济经济 原因原因 换药换药 对长期抗病毒对长期抗病毒 治疗缺乏正治疗缺乏正 确认识确认识 长期抗病毒长期抗病毒 治疗带来经治疗带来经 济压力济压力 可承担二年可承担二年 以上的治疗以上的治疗 在不规范在不规范 接受治疗接受治疗 换药 80% 56% 25% 31 % 95% 根 据 医 嘱 换 药 9 世界肝炎日宣传活动大会材料：中国肝炎防治基金会秘书长杨希忠发布新闻稿 ，2009年5月19日 n n 因此，新指南非常强调密切关注患者治疗的依从因此，新指南非常强调密切关注患者治疗的依从 性，包括用药剂量、使用方法等。性，包括用药剂量、使用方法等。 n n 患者不遵从医嘱服药包括不规范用药，间断服药患者不遵从医嘱服药包括不规范用药，间断服药 或自行换药、停药等，容易导致耐药，治疗应答或自行换药、停药等，容易导致耐药，治疗应答 不佳，甚至肝炎复发。不佳，甚至肝炎复发。 n n 因此加强对患者依从性教育，让患者充分意识到因此加强对患者依从性教育，让患者充分意识到 依从性是获得疗效的重要保证依从性是获得疗效的重要保证 。 药物的不良反应药物的不良反应 口服核苷类（酸）药物的安全性和耐药性口服核苷类（酸）药物的安全性和耐药性 良好，以下不良反应良好，以下不良反应虽然很少发生，但后果虽然很少发生，但后果 严重，要充分警惕：严重，要充分警惕： n n 肾功能不全肾功能不全 n n 肌炎肌炎 n n 横纹肌溶解横纹肌溶解 n n 乳酸酸中毒等乳酸酸中毒等 n n 要求临床医生在治疗前应仔细询问相关病史，治要求临床医生在治疗前应仔细询问相关病史，治 疗中监测血肌肝、磷酸肌酸激酶或乳酸脱氢酶水疗中监测血肌肝、磷酸肌酸激酶或乳酸脱氢酶水 平，并结合患者临床表现，密切观察。平，并结合患者临床表现，密切观察。 n n 若出现不良反应应积极的做出相应治疗干预。早若出现不良反应应积极的做出相应治疗干预。早 期发现，早期处理一般预后良好。期发现，早期处理一般预后良好。 耐药耐药 n n 由于由于HBVHBV复制很快，复制很快，HBVHBV复制过程中有反转录过程复制过程中有反转录过程 ，其反转录酶不具，其反转录酶不具DNADNA聚合酶的聚合酶的3- 53- 5校正功能，校正功能， 长期长期NUCsNUCs治疗，容易发生病毒耐药变异。治疗，容易发生病毒耐药变异。 n n HBVHBV发生耐药变异后，治疗获得的疗效减退甚至消发生耐药变异后，治疗获得的疗效减退甚至消 失失。 n n 因此耐药是因此耐药是NUCNUC治疗的缺陷，预防或降低治疗的缺陷，预防或降低NUCsNUCs耐药耐药 发生是国内外临床工作者十分关切的问题。发生是国内外临床工作者十分关切的问题。 n n 新版新版指南指南为了加强为了加强NUCsNUCs耐药的预防和处理，耐药的预防和处理， 强调要严格掌握治疗的适应症，对处于免疫耐药强调要严格掌握治疗的适应症，对处于免疫耐药 期患者应避免使用期患者应避免使用NUCsNUCs治疗。治疗。 n n 对有治疗适应征患者，宜选用抗病毒作用强和耐对有治疗适应征患者，宜选用抗病毒作用强和耐 药发生率低的药物。药发生率低的药物。 n n 一旦发生耐药，应尽早给予救援治疗，推荐一旦一旦发生耐药，应尽早给予救援治疗，推荐一旦 检出基因型耐药或血清检出基因型耐药或血清HBV DNAHBV DNA水平开始升高就应水平开始升高就应 加用无交叉耐药位点的加用无交叉耐药位点的NUCsNUCs联合治疗，亦可换用联合治疗，亦可换用 或加用干扰素联合治疗。或加用干扰素联合治疗。 特殊人群的处理特殊人群的处理 n n 新版新版指南指南对特殊人群的处理给出了明确的推对特殊人群的处理给出了明确的推 荐意见，特别是应用化疗和免疫抑制治疗的患者荐意见，特别是应用化疗和免疫抑制治疗的患者 ，HBVHBV和和HIVHIV合并感染患者的治疗等，提出了具体合并感染患者的治疗等，提出了具体 方案，便于基层临床医师操作执行方案，便于基层临床医师操作执行 。 联合治疗问题联合治疗问题 n n 新版新版指南指南对比对比20052005年版年版指南指南治疗理念的治疗理念的 另一重大进展还体现在对一些人群推荐联合治疗另一重大进展还体现在对一些人群推荐联合治疗 。在单药不能达到治疗效果者，对合并。在单药不能达到治疗效果者，对合并HIVHIV感染，感染， 肝硬化及高病毒载量等早期病毒学应答不佳者，肝硬化及高病毒载量等早期病毒学应答不佳者， 宜尽早采用无交叉耐药位点的宜尽早采用无交叉耐药位点的NUCsNUCs联合治疗。联合治疗。 联合治疗成为抗联合治疗成为抗HBVHBV感染的趋势感染的趋势 联合治疗的联合治疗的人群人群 Santantonio et al, 2002 积极主动 PCR hybridization ALT HBV DNA 病毒学突破病毒学突破 临床耐药临床耐药 突破 病毒学 生化学生化学 612月 ALTALT 耐药联合模式 优化联合模式 初始联合模式 被动处理 联合治疗的时机 更早联合 更多受益 联合治疗的联合治疗的原则原则 选择没有交叉耐药的药物选择没有交叉耐药的药物* * M204V V173L A181V M250V A184G S202I M204I LAM ADV ETV LdT FTC *国内上市 Locarnini et al.Antiviral therapy2004;9(5):679-693 L180M N236T n n 1 1、对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦 检出基因型耐药或检出基因型耐药或HBV DNAHBV DNA开始升高时就开始升高时就 加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快 、耐药发生较少、临床结局较好。