1、疼痛性周围神经病变全解课件

疼痛性周围神经病变 （PPN)的诊疗 洪桢 四川大学华西医院神经内科 周围神经病的定义、分类及临床表现： 疼痛性周围神经病的定义： 疼痛产生的机制： 疼痛性周围神经病的诊断： 疼痛性周围神经病的治疗 周围神经病的定义： 发生于周围神经系统的疾病。 周围神经病的定义、分类及临床表现 独立的疾病实体 系统性疾病的一部分 周围神经病的按照受累神经的分布分类： Polyneuropathy Radiculopathy or polyradiculopathy Neuronopathymotor or sensory Mononeuropathy Multiple mononeuropathies (mononeuropathy, or mononeuritis multiplex) Plexopathy (involvement of multiple nerves in a plexus) 周围神经病的定义、分类及临床表现 周围神经病的定义、分类及临床表现 周围神经病的病理分类： segmental demyelination wallerian degeneration axonal degeneration 周围神经病的按病程分类： 急性 亚急性 慢性 周围神经病的定义、分类及临床表现 周围神经病的病因分类： 遗传性： 获得性 - 代谢性：糖尿病、甲状腺、尿毒症 - 营养性：B族维生素 - 中毒性：药物 （如呋喃唑酮、异烟肼、 长春新碱、胺碘 酮、氯喹、苯妥因、 甲硝唑等）；毒物、重金属、酒精 - 免疫性：GBS、淀粉样变、血管性、结节病、副蛋白血症 - 感染性：HIV、lyme、麻风 - 外伤和压迫性：嵌压性（腕管综合征、肘关综合征、跗管 综合征。） - 肿瘤相关：直接侵润和副肿瘤 - 隐匿性：特发性痛性感觉神经病 获得性： 周围神经病的临床表现： 运动症状： - 刺激症状（束颤、痉挛等）； - 抑制表现（肌无力、肌肉萎缩） 感觉症状： - 抑制症状（感觉缺失、感觉减退）； - 兴奋症状（感觉过敏、感觉过度、感觉异常、感觉倒错、 疼痛） 反射：减弱或消失，也可不受影响 自主神经功能障碍：最常见：少汗及无汗、体位性低血压 周围神经病的定义、分类及临床表现 疼痛的特征 疼痛 自发性 非自发性 (诱发性) 纯感觉型 8-17% 疼痛 持续性 间歇性 跳痛 电击样痛 刀割样痛 刺痛 痉挛样痛 啮咬样疼痛 烧灼样痛 酸痛、压迫样痛 触痛 撕裂样痛 局部性 神经根病坐骨神经痛 放射性 由远端到整个肢体 扩散性 疼痛的特点 牵涉痛 胆囊炎 右肩痛 心绞痛 左侧肩-臂痛 灼痛 含自主神经纤维较多的 周围神经不全损伤，如正 中神经损伤 疼痛的特点 疼痛性周围神经病的定义： 疼痛性周围神经病的定义： PN 伴有 疼痛 主要表现：神经病理性疼痛 ！ 痛性感觉神经病 痛性感觉和运动神经病 发病机制-痛觉传导/调节通路 Adapted from Gottschalk A, Smith DS. Adapted from Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician.Am Fam Physician. 2001;63:1979-84. 2001;63:1979-84. 脊髓背角脊髓背角 外周感受器外周感受器 脊髓丘脑束脊髓丘脑束 外周神经外周神经 外伤外伤 下行调节下行调节 上行传入上行传入 疼痛疼痛 痛觉受上行和下行通路的调节 ： 上行通路：疼痛从外周神经经 脊髓背角传入大脑，感觉疼痛 ； 下行通路：来自于大脑的下行 传递可以抑制上行疼痛。神经 递质如NE、5-HT等对外周传来 的上行疼痛的减弱作用即下行 抑制作用非常重要 疼痛产生的机制： 痛性小纤维神经病 (painful small fiber neuropathy, SFN) A和C纤维受损 痛、温觉和自主神经功能障碍 “痛性周围神经病” 薄髓纤维 ( A) 无髓纤维 ( C ) 有髓纤维 神经病理性疼痛机制 外周敏化离子通道异常中枢敏化 伤害性感受神经元 对传入信号的敏感 性增加 外周神经损伤后， 受损的细胞和炎性 细胞会释放出化学 物质可使伤害感受 器发生敏化放大其 传入的神经信号 脊髓及脊髓以上痛 觉相关神经元的兴 奋性异常或者突触 传递增加 上扬现象 刺激依懒性中枢致 敏 多种离子通道的异 常参与了神经病理 性疼痛的发生 钙离子通道 钠离子通道 氯离子通道 钾离子通道 上扬现象 刺激 刺激 初级传入神经纤维 后角神经元 C纤维的重复传入性刺激导致后角神经元放电频率进行性增高 刺激依赖性中枢致敏 A 机械感受器 无害刺激 无害刺激 神经损伤：疼痛感受器活动增强，导致中枢致敏 无痛 痛觉 正常： A兴奋不会刺激与痛觉有关的后角神经元 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353:1959-1964 A机械感受器 神经病理性疼痛机制 外周敏化离子通道异常中枢敏化 伤害性感受神经元 对传入信号的敏感 性增加 外周神经损伤后， 受损的细胞和炎性 细胞会释放出化学 物质可使伤害感受 器发生敏化放大其 传入的神经信号 脊髓及脊髓以上痛 觉相关神经元的兴 奋性异常或者突触 传递增加 上扬现象 刺激依懒性中枢致 敏 多种例子通道的异 常参与了神经病理 性疼痛的发生 钠离子通道 钙离子通道 钾离子通道 氯离子通道 疼痛性周围神经病的诊断： 临床表现： 电生理检查： 神经活检： 影像学检查： 血液学检查： 脑脊液检查： 疼痛性周围神经病的诊断： 神经病理性疼痛的诊断 PN有效治疗后疼痛减轻或消失 疼痛由PN引起 疼痛的来源完全由PN解释 神经传导测定 针极肌电图 皮肤交感反应（SSR） 定量感觉检查（QST） 神经电生理检测 感觉和运动神经 脱髓鞘、轴索变性 非特异性 神经传导检（NCS） 运动神经轴索功能状态 PPN肯定 无需针极EMG 针极EMG 检测C纤维的电生理特点 客观评价自主神经系统功能 皮肤交感反应（SSR） 通过皮肤对冷、热、冷痛、热痛觉的 敏感判断A-和C纤维功能 定量感觉检测（QST） 皮肤神经活检 - 诊断SFN的金标准 定量分析表皮内神经纤维密度 (intraepidermal nerve fiber density, IENFD) 观察表皮内神经纤维形态 超声：神经嵌压，创伤 MRI：神经肥大，神经根压迫，PN肿瘤 影像学 糖代谢相关检查：空腹及餐后2小时；HbA1c；OGTT 毒物筛查 免疫球蛋白 维生素 血清抗体 血生化 WBC: 感染性PN或神经根病 抗体检测: 某些免疫介导的PN 副肿瘤相关抗体 CSF 病因治疗： 糖尿病：控制血糖； 酒精性：B族维生素； 免疫性：免疫制剂 。 对症治疗：疼痛的处理！神经病理性疼痛 疼痛性周围神经病的治疗 疼痛稳定控制及有效治疗原发病后 每6个月评估疼痛基线 减量或停药 部分患者需原始量维持 治疗周期 (专家经验) 个体化 疼痛的药物治疗 PPN临床试验均根据DPPN 药物选择 疼痛的药物治疗 最小剂量开始；增加1个剂量单位/37d, 逐渐增 加剂量至满意疗效 单药治疗 单药控制欠佳，增加剂量后出现无法耐受的副作用 选用不同机制的药物 此前应至少应用4-6周足量治疗时间 联合用药 换药 加巴贲丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸 钠、拉莫三嗪、托吡酯 抗惊厥药 常用药物 三环类抗抑郁剂（阿米替林），5-HT和去甲肾上 腺素再摄取抑制剂（度洛西汀、文拉法辛） 抗抑郁药 曲马多、羟考酮、吗啡 鸦片类 局部用药 辣椒素、利多卡因 作用机制 Evidence-based guidelines for the pharmacologic treatment of neuropathic pain o International Association for the Study of Pain (IASP) Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG), American Pain Society; Canadian Pain Society; Finnish Pain Society; Latin American Federation of IASP; Mexican Pain Society o European Federation of Neurological Societies (EFNS) Canadian Pain Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Stepwise Pharmacologic Management of Neuropathic Pain Step 1 Assess pain and establish the diagnosis of NP (Dworkin et al., 2003; Cruccu et al., 2004); if uncertain about the diagnosis, refer to a pain specialist or neurologist Establish and treat the cause of NP; if uncertain about availability of treatments addressing NP etiology, refer to appropriate specialist Identify relevant comorbidities (e.g., cardiac, renal, or hepatic disease, depression, gait instability) that might be relieved or exacerbated by NP treatment, or that might require dosage adjustment or additional monitoring of therapy Explain the diagnosis and treatment plan to the patient, and establish realistic expectations Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Step 2 Initiate therapy of the disease causing NP, if applicable Initiate symptom treatment with one or more of the following: Antidepressant medication: either secondary amine TCA (nortriptyline, desipramine) or SSNRI (duloxetine, venlafaxine) Calcium channel 2- ligand: either gabapentin or pregabalin For patients with localized peripheral NP: topical lidocaine used alone or in combination with 1 of the other first-line therapies For patients with acute NP, neuropathic cancer pain, or episodic exacerbations of severe pain, and when prompt pain relief during titration of a first-line medication to an efficacious dosage is required, opioid analgesics or tramadol may be used alone or in combination with 1 of the first-line therapies Evaluate patient for nonpharmacologic treatments, and initiate if appropriate Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Step 3 Reassess pain and health-related quality of life frequently If substantial pain relief (e.g., average pain reduced to NRS 3/10) and tolerable side effects, continue treatment. If partial pain relief (e.g., average pain remains NRS 4/10) after an adequate trial (see Table 3), add 1 of the other first-line medications If no or inadequate pain relief (e.g., 30% reduction) at target dosage after an adequate trial (see Table 3), switch to an alternative first- line medication Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Step 4 If trials of first-line medications alone and in combination fail, consider second-line medications or referral to a pain specialist or multidisciplinary pain center Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 o First-line treatment o Second-line treatment o Third-line treatment Grade A recommendation Grade B recommendation Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 First-line treatment (一线治疗药物) o 具有去甲肾上腺素及5-羟色胺再摄取抑制剂作 用的抗抑郁药 o 钙通道2-配体（加巴喷丁和普瑞巴林） o 局部使用利多卡因 Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Second-line treatment (二线治疗药物) o 曲马多 o 鸦片类止痛剂 一线治疗 急性NP，由于癌症引起的NP,严重的NP发作性加重时， 及当一线药物加量时需要取得疼痛的缓解时。 Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Third-line treatment (三线治疗药物) lcertain antidepressant medications： bupropion（安非他酮）, citalopram, and paroxetine lcertain antiepileptic medications： carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramate, and valproic acid ltopical low concentration capsaicin lDextromethorphan 右美沙芬 lMemantine 美金刚 lMexiletine 美西律 Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 Alec B. OConnor, et al. The American Journal of Medicine (2009) 122, S22S32 最近的临床试验 o Botulinum Toxin 肉毒素： 29 PHN,创伤后或中风后NP， 4、12周，有效 20 DPN12周，有效 117 PHN，12周 无差别：剂量？ o High-Concentration Capsaicin Patch辣椒辣贴剂： 3个2期临床试验PHN和痛性HIV，8周，有效 2RCTs：结果矛盾 高剂量：局部副作用 o Lacosamide 拉科酰胺： Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 最近的临床试验 o Lacosamide 拉科酰胺： 电压依赖的钠通道 1个2期临床试验、3个3期平行临床试验：有效DPN 第四个3期临床试验：无效 p 选择性的5HT再回收抑制剂： Robert H. Dworkin, et al. Mayo Clin Proc. March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 p 选择性的5HT再回收抑制剂： DPN: paroxetine 和 citalopram 中度有效，但是fluoxetine 无效 新型escitalopram对各种痛性多发性神经病有效 p 联合治疗： RCTs： gabapentin和extended-release mo