头颈部鳞癌放射治疗与靶向治疗进展课件

头颈部鳞癌放射治疗及靶头颈部鳞癌放射治疗及靶 向治疗进展向治疗进展 江苏省肿瘤医院放疗科江苏省肿瘤医院放疗科 何何 侠侠 头颈部肿瘤概况头颈部肿瘤概况 发病率发病率 头颈部恶性肿瘤头颈部恶性肿瘤(Head and Neck Cancer,(Head and Neck Cancer, HNC) HNC)发生率约为发生率约为14/1014/10万万 占全身恶性肿瘤的占全身恶性肿瘤的16% -40%16% -40% 全球每年新诊断全球每年新诊断644000644000例头颈部肿瘤，其中例头颈部肿瘤，其中2/32/3在发在发 展中国家。展中国家。2/32/3为为、期期 头颈肿瘤的死亡率约头颈肿瘤的死亡率约5050 病理类型病理类型 9090头颈肿瘤为鳞状细胞癌头颈肿瘤为鳞状细胞癌 (SCCHN)(SCCHN) 我国头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的我国头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的10%10% 头颈部鳞癌治疗概况头颈部鳞癌治疗概况 手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功能保手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功能保 护护, ,如半喉切除如半喉切除 适形调强放疗适形调强放疗(intensity-modulated radiation (intensity-modulated radiation therapy, IMRT)therapy, IMRT)和改变分割照射方法则使放疗的和改变分割照射方法则使放疗的 耐受性和临床疗效得到了提高耐受性和临床疗效得到了提高 有效化疗药物在局部晚期有效化疗药物在局部晚期SCCHNSCCHN综合治疗中的综合治疗中的 作用受到越来越多的重视作用受到越来越多的重视 分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更 多选择途径多选择途径 头颈部鳞癌治疗进展头颈部鳞癌治疗进展 诱导化疗（诱导化疗（CTCT）后，肿瘤的远处转移率低于单纯放）后，肿瘤的远处转移率低于单纯放 疗疗(RT)(RT)及同期放化疗及同期放化疗(RCT)(RCT) 超分割放疗或加速放疗协同补充放疗的效果优于经超分割放疗或加速放疗协同补充放疗的效果优于经 典放疗。调强放疗典放疗。调强放疗(IMRT)(IMRT)能够更好地调整剂量分布能够更好地调整剂量分布 针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受针对特异性抗体的靶向治疗，例如表皮生长因子受 体，效果优于体，效果优于RTRT，但与，但与RCTRCT的效果比较还需进一步的效果比较还需进一步 研究。针对血管内皮生长因子的靶向治疗显示出抗研究。针对血管内皮生长因子的靶向治疗显示出抗 肿瘤血管生成的良好效果肿瘤血管生成的良好效果 对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息对肿瘤远处转移或无法手术切除的患者，提倡姑息 化疗和靶向治疗。重复照射或化疗和靶向治疗。重复照射或IMRTIMRT能够提高肿瘤的能够提高肿瘤的 局部控制率，但毒性较大局部控制率，但毒性较大 头颈肿瘤治疗选择头颈肿瘤治疗选择 T1-2期头颈部肿瘤 喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选） 放疗 vs. 手术 疗效相近 功能保留放疗明显好于手术治疗 局部头颈部肿瘤放射治疗的优势 恶性程度高 易有邻近结构侵犯 颈淋巴结转移多见 肿瘤对放疗较敏感 头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望 手术治疗：手术风险大，功能器官保护差手术治疗：手术风险大，功能器官保护差 放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不 同的作用；提高疗效的同时就要付出增加急、慢同的作用；提高疗效的同时就要付出增加急、慢 性毒性的代价。性毒性的代价。 靶向药物治疗：能够做到对肿瘤与正常组织产生靶向药物治疗：能够做到对肿瘤与正常组织产生 不同作用，目前仍在临床试验中不同作用，目前仍在临床试验中 提高局控、减少转移、提高生存率和生存质量将提高局控、减少转移、提高生存率和生存质量将 是寻找头颈肿瘤综合治疗模式的方向。是寻找头颈肿瘤综合治疗模式的方向。 头颈肿瘤综合治疗选择头颈肿瘤综合治疗选择 最佳联合治疗模式包括非常规分割放疗、适形精最佳联合治疗模式包括非常规分割放疗、适形精 确放疗、化疗药物的选择和靶向药物的最佳联合确放疗、化疗药物的选择和靶向药物的最佳联合 方式等的寻求方式等的寻求 器官保留和功能保护器官保留和功能保护, ,急性和晚期不良反应的避急性和晚期不良反应的避 免和处理免和处理 生存率和生活质量的最佳平衡点生存率和生活质量的最佳平衡点 根治性化放疗根治性化放疗 一项有关头颈癌临床试验研究的一项有关头颈癌临床试验研究的MetaMeta分析显示同期化分析显示同期化 放疗比单纯放疗，有效率提高放疗比单纯放疗，有效率提高8 8%(Lancet, 2000, 355 %(Lancet, 2000, 355 (9208): 949-955)(9208): 949-955) 推荐放疗期间同时给予推荐放疗期间同时给予DDPDDP（顺铂）（顺铂）100mg/m2100mg/m2，每，每3 3周周 1 1次，但这种治疗的副反应非常明显次，但这种治疗的副反应非常明显, ,许多病人的身体状许多病人的身体状 况接受不了这种大剂量顺铂的用药方法，而可以接受每况接受不了这种大剂量顺铂的用药方法，而可以接受每 周给予小剂量周给予小剂量DDPDDP，或卡铂及紫杉醇的用药方法。但，或卡铂及紫杉醇的用药方法。但 至今没有这两种用药方法的随机比较研究结果至今没有这两种用药方法的随机比较研究结果 应该注意的是，同期化放疗或加速分割放疗的疗效随着应该注意的是，同期化放疗或加速分割放疗的疗效随着 年龄增加而降低，尤其是对于年龄增加而降低，尤其是对于7070岁以上的老年患者，其岁以上的老年患者，其 疗效仍不明确疗效仍不明确 术后化放疗术后化放疗 术后同期化放疗目前有术后同期化放疗目前有RTOGRTOG及欧洲癌症治疗研究组织及欧洲癌症治疗研究组织 (EORTC)(EORTC)进行的进行的2 2组组3 3期临床试验期临床试验 高危险特征包括切缘阳性、淋巴结结外扩散、淋巴管高危险特征包括切缘阳性、淋巴结结外扩散、淋巴管 血管侵犯、神经周侵犯、多个淋巴结阳性血管侵犯、神经周侵犯、多个淋巴结阳性 在在RTOGRTOG的研究中，与单纯放疗相比，同期化放疗可明的研究中，与单纯放疗相比，同期化放疗可明 显降低局部复发，但总生存期无显著差别显降低局部复发，但总生存期无显著差别 在在EORTCEORTC的研究中，接受同期化放疗的患者无进展生的研究中，接受同期化放疗的患者无进展生 存期及存期及OSOS明显延长明显延长 术后同期化放疗会显著增加严重的急性不良反应事件术后同期化放疗会显著增加严重的急性不良反应事件 ，包括黏膜炎、血液学毒性、肌纤维化，包括黏膜炎、血液学毒性、肌纤维化 头颈肿瘤放射治疗进展头颈肿瘤放射治疗进展 放射治疗近年来进展的基础 1. 影像学的不断拓展 2. 放射治疗设备不断更新 3. 放射技术不断改进 4. 放射物理学的不断发展 5. 放射生物学的不断认识 放射治疗技术的变迁放射治疗技术的变迁 过去过去2020年中肿瘤放疗领域的主要进展年中肿瘤放疗领域的主要进展 非常规分割放疗非常规分割放疗(altered fractionation)(altered fractionation) 三维适形放疗三维适形放疗(three-dimensional conformal (three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)radiotherapy,3D-CRT) 调强放疗调强放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)(intensity modulated radiation therapy, IMRT) 断层放疗断层放疗( (tomotherapytomotherapy) )和图像引导放疗和图像引导放疗(image-guided (image-guided radiation therapy, IGRT)radiation therapy, IGRT) 自适应放疗自适应放疗(ART)(ART) 分割放疗的不同模式 1.放射治疗分割方法变化 包括：分次剂量、分割次数、总剂量 2.总的治疗时间改变 缩短总的治疗时间(OTT) 放疗分割、分次方法 分割方法 剂量Gy/次 周分割数(次) 治疗间隔(小时) 常规 1.82.0 5 24 超分割 1.11.2 10 6 加速超分割 1.51.6 1015 68 后程加速 先1.82.0 5 24 超分割* 后1.5 10 68 改良加速 先小野后大野 超分割* 1.6 10 68 超分割照射的理论基础 1.哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约2-4小 时，若两次放疗间隔大于4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大 于正常细胞 2.较少剂量一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，可加 大部分早反应肿瘤的损伤 3.通过肿瘤细胞在周期内的再分布，将在细胞周期内处于敏 感时相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比 4.每分次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死的比例增 加 头颈部鳞癌常规与超分割照射3年生存 率分类比较 解剖部位 常规照射(%) 超分割照射(%) p值 口腔癌 T1-2 49% 63% p=0.06 T3-4 19% 57% p0.004 口咽癌 T1-2 73% 91% p =0.08 T3-4 24% 57% p =0.009 喉癌 T1-2 65% 78% p =0.14 T3-4 34% 63% p 0.001 加速超分割目的 抑制快增殖细胞再群体化 提高局控率但早、晚期反应增加 后程加速超分割的理论基础 肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右 时，加速再增殖可能最为明显，故采用 后加速超分割 头颈部鳞癌各分割方法的2年疗效比较 2年未 常规分割 超分割 加速超分割+间隔 后加速超分割 n=268 n=263 n=274 n=268 局/区 46.0% 54.4% 47.5% 54.5% 控制率 =0.045 =0.050 无病 31.7% 37.6% 33.2% 39.3% 生存率 =0.067 =0.054 总生存率46.1% 54.5% 46.2% 50.9% K.K.Fu Int J Radiat Oncol Biol Phys2000；48：7-16 头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较 分割方法 3级 3级+ 急性反应比 常规分割 35.0% 26.8% 超分割 54.5% 28.0% =0.0001 加速超分割+间隔 50.4% 27.6% =0.0002 后加速超分割 58.8% 37.2% =0.0001 *口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割组更明显 K.K.Fu 改良(大小野)加速超分割照射方法 常规加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间 隔6-8小时，照射野不变(BID) 改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间 隔6-8小时，第一次照射用小野针对原发肿瘤 ，第二次照射改用大野，包括可能受侵范围 (MBID) 总的放射治疗时间与5年生存率的关系 Suwinsky等报告868例头颈部癌的结果： OTT 例数 % 5年无复发生存率% 危险度 p值 50天 103 12 53% Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:399412 调强放射治疗调强放射治疗(IMRT)(IMRT) IMRTIMRT治疗头颈肿瘤的优势治疗头颈肿瘤的优势 允许更好的适形剂量分布允许更好的适形剂量分布 可制定以避开主要可制定以避开主要OARsOARs、增加靶区照射剂量为目、增加靶区照射剂量为目 的的治疗计划的的治疗计划 可产生包含中线原发肿瘤可产生包含中线原发肿瘤（如喉、甲状腺和颈部两侧（如喉、甲状腺和颈部两侧 淋巴结）淋巴结）的的凹面凹面剂量分布剂量分布 器官移动较小，靶区照射准确器官移动较小，靶区照射准确 可降低可降低PTVPTV中的剂量分布的不均质性中的剂量分布的不均质性 更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能更高的最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能 3D-CRT3D-CRT VS.VS. IMRT IMRT 3D-CRT3D-CRTIMRTIMRT 射射线线线线强强度度靶区内靶区内调节调节调节调节 剂剂剂剂量分布量分布凸形凸形凹形凹形 剂剂剂剂量分割量分割常常规规规规分割分割 同同时时时时推量加速推量加速 ( (SMART)SMART) 计计计计划多重性划多重性多个多个亚计亚计亚计亚计 划划单单单单一一计计计计划划 IMRTIMRT 头颈部肿瘤IMRT适应证 鼻咽癌 副鼻窦肿瘤 标准放射野包括全部或大部腮腺的肿瘤 颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤 靠近脊髓或脑干的肿瘤 其他靶区形状不规则的肿瘤 经选择经选择 的已发发表头颈头颈 部IMRT系列所报报道结结果 作者病例数部位 局部控制（% ） 局部区域控制 （%） 总总体生存（% ） Butler 等人 20多部位未知85*未知 Dawson 等人 58多部位未知79（2年） 75（5年）未知 Lee 等人 67鼻咽癌97（4年）98（4年）88（4年） Chao 等人和 Ozyigit等人126多部位92（3年）83（3年）85（3年） 单纯或术后IMRT的靶区规定 靶区单纯单纯 IMRT高危术术后IMRT中危术术后IMRT GTV1根据临临床和影像肿肿瘤 边边界（原发发灶和肿肿大 淋巴结结）*,* 手术术床软组织软组织 受累或有淋巴 结结包膜外受侵 的淋巴结结区域 手术术床无软组织软组织 受 累或者无淋巴结结包 膜外受侵的淋巴结结 区域 CTV2CTV1周围软组织围软组织 和淋 巴结结区域* 选择选择 性淋巴结结 区域* 选择选择 性淋巴结结区域 * CTV3选择选择 性淋巴结结区域* 已发表文献中头颈部IMRT靶区剂量的规定 作者同时时化 疗疗 部位 分割次 数 GTV1CTV2CTV3 (70/2Gy)* (60/2Gy) * (50/2 Gy)* Butler 等人 否所有部位2560/2.4 Gy- 50/2 Gy RTOG H- 0022* 否 口咽（早期 ） 3066/2.2 Gy60/2 Gy 54/1. 8 Gy Lee 等人 是鼻咽3370/2.12 Gy 59.4/1.8 Gy - Chao 等 人 是所有部位3570/2 Gy 63/1.8 Gy 56/1. 6 Gy 原发肿发肿 瘤对侧对侧 或双侧颈侧颈 淋巴结转结转 移的发发生率(%)* 临临床双侧侧淋巴结结 阳性 临临床仅对侧仅对侧 淋巴结结 阳性 双侧侧淋巴结临结临 床阴性， 病理阳性 口腔舌 部 12-33 口底 27-21 舌根 37-55 扁桃腺 162- 咽侧侧壁 50-37 梨状窝窝 49659 声门门上 39226 喉咽 -15 颈颈部淋巴结结的划分和定义义* Robbins 分区定义义 分区术语术语手术术和解剖标记标记 a颏颏下淋巴结结包括颏颏下和颌颌下三角，边边界为为二腹肌的后腹，下方为为舌骨，上方为颌为颌骨体 b颌颌下淋巴结结 颈颈内静脉淋巴结结上组组包括上部的颈颈内静脉淋巴结结，下方起自舌骨水平，上至颅颅底 颈颈内静脉淋巴结结中组组包括中部的颈颈内静脉淋巴结结，上方起自舌骨，下至环环甲膜 颈颈内静脉淋巴结结下组组包括下部的颈颈内静脉淋巴结结，从环环甲膜到锁锁骨 副神经链经链淋巴结结包括颈颈后三角的淋巴结结，边边界为为：后界为为斜方肌前缘缘，前界为为胸锁锁乳突肌后缘缘，下界为为 锁锁骨 （为为了描述，区可以根据划分、区的相应应上下水平平面进进一步分为为上、中、下 区） 前区包括前间间隙内的淋巴结结，上至舌骨，下至胸骨切迹。双侧侧的外界均为颈总动为颈总动 脉鞘的内缘缘 上纵纵隔淋巴结组结组包括上纵纵隔内胸骨上切迹下的淋巴结结 *其他组组：咽后淋巴结结，颊颊（面）淋巴结结，腮腺内淋巴结结，耳前淋巴结结，耳后淋巴结结，枕下淋巴结结。 颈颈淋巴结结大小与其包膜外受侵发发生率* 作者 淋巴结结大小（cm） 1cm133 Johnson 等人 -6575 Snow 等人 225274 Synderman 等人 -3867 Carter 等人 178395 Hirabayashi 等人 43-81 需要注意的问题需要注意的问题 准确阅片准确阅片 判断肿瘤的部位与范围判断肿瘤的部位与范围 准确勾画靶区准确勾画靶区 GTVGTV注意隐蔽部位的肿瘤注意隐蔽部位的肿瘤 CTVCTV根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围 邻近的敏感器官邻近的敏感器官 合理授予处方剂量合理授予处方剂量 靶区的总剂量和分次剂量靶区的总剂量和分次剂量 敏感器官的限定剂量敏感器官的限定剂量 合理授予不确定因素合理授予不确定因素 体位移动度体位移动度 器官移动度器官移动度 需要注意的问题需要注意的问题 治疗计划评价治疗计划评价 覆盖覆盖GTVGTV适形度与剂量曲线的均匀性适形度与剂量曲线的均匀性 D95D95剂量要满足根治剂量剂量要满足根治剂量 V95V95覆盖的百分率尽可能接近覆盖的百分率尽可能接近100100 低于低于GTVGTV目标剂量的百分比不大于处方剂量的目标剂量的百分比不大于处方剂量的1010 敏感器官的剂量不超过限定剂量敏感器官的剂量不超过限定剂量 若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作 出正确的评价出正确的评价 目前存在问题目前存在问题 靶区定义和勾画标准的差异 建立单病种靶区勾画共识 加强影像读片能力培训 治疗实施时间较长 叶片间的泄漏射线 肿瘤周围正常组织低剂量辐射 生物学效应尚未明确 质量保证和质量控制要求高 必要的质量保证装备和放射物理人员 完善的QA/QC程序和措施 进一步研究方向进一步研究方向 靶区的最佳选择和勾画靶区的最佳选择和勾画 功能影像功能影像 治疗时与治疗间器官运动和摆位误差治疗时与治疗间器官运动和摆位误差 IGRTIGRT 最佳的肿瘤处方剂量最佳的肿瘤处方剂量 与其它治疗手段的综合应用与其它治疗手段的综合应用 放化疗同步放化疗同步 靶向药物治疗靶向药物治疗 放疗增敏剂放疗增敏剂 技术的标准化技术的标准化 头颈部肿瘤分子靶向治疗进展头颈部肿瘤分子靶向治疗进展 靶向治疗靶向治疗 1 1、概念、概念 放射治疗靶区放射治疗靶区 药物治疗肿瘤细胞分子靶点药物治疗肿瘤细胞分子靶点 2 2、分子靶向治疗特征、分子靶向治疗特征 以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点；以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点； 发挥更强的抗肿瘤活性；发挥更强的抗肿瘤活性； 减少对正常细胞的毒副作用。减少对正常细胞的毒副作用。 靶向治疗的优势靶向治疗的优势 避免了化疗和放疗因缺乏特异性所致的毒副作避免了化疗和放疗因缺乏特异性所致的毒副作 用用 在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞 美罗华美罗华 B B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞非霍奇金淋巴瘤 HerceptineHerceptine + + TaxolTaxol 晚期乳腺癌晚期乳腺癌 AvastinAvastin + + 化疗化疗 晚期晚期NSCLCNSCLC，转移性结肠癌，转移性结肠癌 IressaIressa + + 化疗化疗 NSCLCNSCLC 头颈部肿瘤的分子靶向治疗头颈部肿瘤的分子靶向治疗 表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)抑制剂抑制剂 吉非替尼吉非替尼( ( IressaIressa, , GefitinibGefitinib) ) 厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva) 血管内皮生长因子受体抑制剂 贝伐单抗贝伐单抗( (AvastinAvastin, , BevacizumabBevacizumab) ) 血管内皮抑素血管内皮抑素( (EndostatinEndostatin, YH -16), YH -16) 抗抗EGFREGFR的单克隆抗体的单克隆抗体 西妥昔单抗西妥昔单抗(C225, (C225, CetuximabCetuximab) ) 尼妥珠单单抗（Nimotuzumab） 其它 索拉非尼索拉非尼( (SorafenibSorafenib) ) PS-341 (Bortezom ib) 头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据 头颈部鳞癌细胞中高表达头颈部鳞癌细胞中高表达 HER-2/neuHER-2/neu基因基因 血管内皮生长因子血管内皮生长因子( (VEGF)VEGF) 表皮生长因子受体表皮生长因子受体( (EGFR)EGFR) 针对抑制表皮生长因子受体通路 EGFREGFR在实体瘤中的表达在实体瘤中的表达 瘤种EGFR表达率（） 头颈部肿瘤95-100 神经胶质瘤40-63 结肠癌25-77 胰腺癌30-50 肺癌40-80 乳腺癌14-91 卵巢癌35-70 前列腺癌39-47 肾癌50-90 膀胱癌31-48 Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611. EGFREGFR 在调节肿瘤细胞生长、修复、存活、血管生成在调节肿瘤细胞生长、修复、存活、血管生成 、局部侵犯和远处转移等方面起重要作用、局部侵犯和远处转移等方面起重要作用 在在90%100%90%100%的的SCCHNSCCHN中表达中表达 是是SCCHNSCCHN的明显预后因素的明显预后因素 与与OSOS和和MFSMFS呈负相关呈负相关 Grandis et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:824-832. Dassonville et al. J Clin Oncol 1993;11:1873-1878. 酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼( Iressa, Gefitinib)是一种选择性酪氨酸激酶抑制 剂 体外实验表明, Gefitinib对头颈部肿瘤细胞的增殖有抑制作 用与肿瘤细胞是否过度表达CyclinD1有关,过度表达Cyclin D1的肿瘤细胞对Gefitinib反应不佳 Gefitinib阻滞头颈部肿瘤细胞G1期,促进细胞凋亡 可使Cisplatin杀伤4种头颈部鳞癌(SCCHN)细胞的IC50降 低25%以上 在Gemcitabine之后给予Gefitinib治疗效果更好 Gefitinib可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性,亦具有时间序贯 性 治疗效果有剂量依赖性;药物治疗相关毒性反应主要为皮疹 和腹泻,可耐受。 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 厄洛替尼(Erlotinib, Tarceva)是一种有效的、可逆 的、选择性HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂 适宜治疗人群与Gefitinib类似 Erlotinib治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈 正相关 Erlotinib单药或与化疗药物联合应用方面,显示出较 好的疗效 抗EGFR的单克隆抗体- C225 西妥昔单抗是人-鼠嵌合型抗EGFR单克隆抗 体IgG1, 2004年美国食品药品监督管理局( FDA)批准西妥昔单抗作为治疗晚期结直肠癌 的二线或三线治疗 2006年3月批准西妥昔单抗与放疗联合治 疗不能手术的SCCHN 目前应用西妥昔单抗联合放疗和(或)化疗 治疗SCCHN已经进行了众多研究 ,同时写入 NCCN头颈部肿瘤诊治指南:西妥昔单抗与放疗 结合是治疗头颈部晚期鳞癌的新的标准方法 Bonner等首次报道了国际多中心随机、对照、期临床试验 ,用单纯放疗与西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期包括口咽、 下咽和喉癌 (N Engl J Med, 2006, 354(6): 567-578) 从1999年4月至2002年3月全世界84个临床研究中心,入组 424例I期无转移、病灶可测量的患者,中位随访54个月 结果联合西妥昔单抗放疗组211例与单纯放疗组213例的总 体反应率分别为74%和64%,中位局部控制期分别为24. 4和14. 9个月,中位无进展生存期分别为17. 1和12. 4个月,中位生存 期分别为49. 0和29. 3个月, 3年生存率分别为55%和45%,差异 有统计学意义 主要的不良反应为34级皮肤反应,未出现治疗相关死亡,而 且西妥昔单抗并未增加放疗诱发的黏膜反应 西妥昔单抗能增强放疗效应,显著延长患者无病生存期,提 高长期生存率,而且不增加放疗相关的不良反应,为局部晚期 SCCHN,特别是不适于放化疗的患者提供一种新的治疗选择 Burtness等的一项随机、对照期临床试验,以西妥 昔单抗联合顺铂与安慰剂对照来治疗先未处理的复发 或转移的SCCHN (J Clin Onco,l 2005, 23(34): 8646 -8654) 入组117例,随机分为二组接受治疗,结果表明联合 用药组可以提高近期疗效,但对中位无进展生存期和中 位生存期没有明显提高 然而在该试验中,发现发生显著皮疹的患者可以从 中获得生存受益,皮疹的危险因子为0. 42(95%CI, 0. 210. 86),这点有助于今后临床用药时选择最佳剂量 在2007年ASCO年会上, Vermorken等报道了EXTREME临床试验,即西妥昔 单抗联合铂类为基础的方案用于复发或转移的SCCHN的多中心的、随机、 对照期临床试验 共入组420例患者,随机分为二组:西妥昔单抗联合铂类试验组(214例 ),西妥昔单抗首次400250 mg/(m2周)+卡铂(400mg/m2, d1)或顺铂 (1000 mg/m2, d1) +氟尿嘧啶(1000 mg/m2, d14);单用铂类化疗对照 组(215例),卡铂(400mg/m2, d1)或顺铂(1000 mg/m2, d1)+氟尿嘧啶 (1000 mg/m2, d14) 结果显示, 3/4级不良反应在对照组主要是粒细胞减少、血小板减少、 贫血和呼吸困难;而在试验组主要是皮疹、恶心、呕吐和腹泻 西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于复发或转移的SCCHN一线治疗可 显著延长患者的生存期(HR=0. 797,P=0. 036);与单用化疗组相比,西妥 昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2. 7个月(7. 4个月与10. 1个月 );中期安全性分析显示,西妥昔单抗并未改变铂类基础化疗的特征性不良 反应 西妥昔单抗能增强放疗效应,显著延长患者无病生存期,提高长期生存 率,而且不增加放疗相关的不良反应,为局部晚期SCCHN,特别是不适于放 化疗的患者提供一种新的治疗选择 ErbituxErbitux + cisplatin + cisplatin 对化疗抗拒患者的疗效对化疗抗拒患者的疗效 CT CT 示示2 2个周期的个周期的 cisplatin/paclitaxelcisplatin/paclitaxel化化 疗后，右颈淋巴结增疗后，右颈淋巴结增 大了大了5656体积。后经体积。后经 用用 2 2个周期个周期 ErbituxErbitux /cisplatin/cisplatin 治治 疗后淋巴结缩小了疗后淋巴结缩小了7474 的体积。的体积。 Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting 10/27/99 3.0 cm x 2.5 cm baseline 2/7/00 1.7 cm x 1.8 cm 74% response after 2 cycles cisplatin/Erbitux 12/13/99 3.9 cm x 3.0 cm 56% progression after 2 cycles cisplatin/paclitaxel C222C222的不良反应的不良反应 严重输液反应严重输液反应 发生率发生率3%5%3%5%，90%90%出现在第一次输注时出现在第一次输注时 急性气道阻塞，荨麻疹，低血压急性气道阻塞，荨麻疹，低血压 处理处理 立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管 扩张剂等处理扩张剂等处理 同一患者中不再使用同一患者中不再使用 间质性肺病间质性肺病 发生率发生率0.5%0.5% 若诊断明确，需立刻停药并予以相应处理若诊断明确，需立刻停药并予以相应处理 C225C225 初步结论初步结论 C225+RTC225+RT vs. vs. 单纯单纯RTRT 提高局部晚期提高局部晚期SCCHNSCCHN的局控率和的局控率和PFSPFS OSOS有提高的趋势有提高的趋势 并未增加放疗相关不良反应并未增加放疗相关不良反应 今后研究方向今后研究方向 C225 + C225 + 放疗放疗 ( ( 化疗化疗 ) ) 抗肿瘤血管生成 贝伐单抗贝伐单抗 贝伐单抗是目前认为最有效的特异性破坏血管生成的治疗药物贝伐单抗是目前认为最有效的特异性破坏血管生成的治疗药物, ,并已并已 进入进入/临床试验临床试验 一种重组的人源化单克隆抗体一种重组的人源化单克隆抗体, ,可以同可以同VEGFVEGF的所有异构体发生高亲和的所有异构体发生高亲和 力结合力结合, ,阻止阻止VEGFVEGF与其受体的结合与其受体的结合 美国美国FDAFDA已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直已经把它与氟尿嘧啶和伊立替康联合化疗作为治疗转移性直 结肠癌的一线药物结肠癌的一线药物 SeiwertSeiwert等在实验中发现等在实验中发现, 43, 43例患者参与了该试验例患者参与了该试验, ,贝伐单抗贝伐单抗(2. (2. 510 mg/m2,510 mg/m2,每隔每隔2 2周周, ,连续连续7 7周期周期)+)+氟尿嘧啶氟尿嘧啶(600800 mg/m2, 120 h(600800 mg/m2, 120 h 持续静脉滴注持续静脉滴注)+)+羟基脲羟基脲(1000 mg/m2, 2(1000 mg/m2, 2次次/d,/d,连续连续5 d)+5 d)+标准剂量的标准剂量的 放疗放疗 结果显示结果显示, ,贝伐单抗联合标准的羟基脲方案化疗和放疗贝伐单抗联合标准的羟基脲方案化疗和放疗, ,显示出了良显示出了良 好的抗肿瘤活性。好的抗肿瘤活性。 3/43/4级不良反应主要是粒细胞减少、瘘的形成、出血、静脉血栓级不良反应主要是粒细胞减少、瘘的形成、出血、静脉血栓; ;瘘瘘 管形成管形成/ /组织坏死可能与贝伐单抗的关系密切组织坏死可能与贝伐单抗的关系密切, ,进一步的试验需进行进一步的试验需进行 仔细监测仔细监测 血管内皮抑素血管内皮抑素- -恩度恩度 血管内皮抑素是一种广谱的血管生成抑制素血管内皮抑素是一种广谱的血管生成抑制素, ,能全能全 面阻断新生血管生成面阻断新生血管生成 目前已被美国国立综合癌症网络肿瘤学临床实践指目前已被美国国立综合癌症网络肿瘤学临床实践指 南推荐为非小细胞肺癌临床实践治疗方案的一线用南推荐为非小细胞肺癌临床实践治疗方案的一线用 药药 有资料表明有资料表明, ,血管内皮抑素在血管内皮抑素在SCCHNSCCHN的治疗中显示出的治疗中显示出 好的疗效好的疗效, ,但还值得更进一步的探讨但还值得更进一步的探讨 - Passey S.Endostatin gene therapy inhibits tumour-gr