巨和粒瑞白肿瘤科科会课件

化疗所致血液毒性的处理 齐鲁制药有限公司 于海玲 2010年5月26日 化疗所致血液学毒性 化疗最常见的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制， 表现为白细胞、血小板减少、贫血等，易导致： 感染、出血倾向 对输血的需求增加 影响化疗的耐受性，影响临床疗效 延长化疗周期 降低化疗剂量 甚至终止化疗 增加治疗费用，与发病率、死亡率相关 Linda S. Elting, et al. Incidence, Cost, and Outcomes of Bleeding and Chemotherapy Dose Modification Among Solid Tumor Patients With Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 4 (February 15), 2001: pp 1137-1146. 血小板计数与出血程度 Gaydos la, Freirich ej, Mantel n. The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med. 1962 May 3;266:905-9. 10 20 30 40 0.5151050100 Platelet count (x109/L) % Days with hemorrhage 反复化疗更容易导致血小板减少 J Natl Cancer Inst 83:1546-1553,1991 血小板减少症的治疗 病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等 血小板悬液的输注： 血小板低于20109/L或有出血时可考虑输注 血小板低于10109/L，无论有无出血均输注 血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化 其它 IL-1 IL-3 IL-6 白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag ，Promacta） 巨核细胞生长因子（MGDF） 血小板生长因子 白细胞介素（IL-11） 白介素-11(interleukin11，IL-11)是 由造血微环境基质细胞和部分间叶 细胞产生的多效性细胞因子： 成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量 为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个 反平行的折叠片层组成 IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进 信号传导 Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332 N C 位点I 位点III 位点II IL-11介导的信号传导通路 IL-11通过复杂的信号通路介导，通过一系列的信号级联反应，作用 于细胞核内特异的DNA片段，调控靶基因的转录，直接影响细胞的 增殖、分化和凋亡 GP130 IL-11R IL-11R Syp JAK2GRB2 SOS RAS STATs MAPK pp90rsk Phospholipase D Phosphatidic Acid Primary Response Genes (gene expression) IL-11 STAT：信号传导和转录活化因子 MAPK：促进细胞分裂蛋白激酶 IL-11 缩短造血干细胞G0期 IL-11多能细胞因子 GP130 IL-11R IL-11 促进造血祖细 胞分化成熟 信号级联反应 维持上皮细 胞动态平衡 基因活化 刺激肝脏产生急性 期抗炎反应蛋白 抑制巨噬细胞分泌炎 性介质,抑制免疫反应 血小板生成过程 IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖 诱导巨核细胞成熟，促进高倍性巨核细胞生成 成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小 板进入血流 SaitohM, et al. Recombinant human interleukin-11 improved carboplatin induced thrombocytopenia without affecting antitumor activeties in mice bearing. Lewis lung carcinoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 49: 161- l66. 2007000个 寿命7-14天 多能干细胞 巨核系祖细胞 2N 4N 8N 16N 32N 64N 幼巨核细胞 成熟巨核细胞 810天 血小板 IL-11促进高倍性巨核细胞的发育和成熟 rhIL-11能够促进高倍性（64N/128N）巨核细胞数明显 增加，增大巨核细胞体积，促进血小板加倍释放 Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 23-32. 血小板来源于巨核细胞，血小板生成是一个复杂的过程 IL-11促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟分化 成熟的巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，裂解脱落为血小板进入血流 IL-11对造血系统的其他作用 IL-11协同IL-3、SCF等因子 促进原始祖细胞的增殖 促进巨核细胞的形成和成熟的血小板的生成 刺激红细胞的生成 协同SCF促进骨髓集落细胞的生成，在造血微环境中能旁分泌 和自分泌生长因子，改善造血微环境 IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养 的存活期，这对反复多次化疗的患者具有重要的意义 王震, 等. 白介素在骨髓造血微环境调控中的作用. 国外医学输血及血 液学分册2002, 25:160-163。 王孟昭, 等. 重组白细胞介素11预防肿瘤化疗后血小板减少. 肿瘤学杂 志, 2002, 8: 230-232. 巨和粒：精确位点 高度纯化 巨和粒具有三个工艺专利，能够保证氨基酸序 列、生物学活性、目的蛋白纯度与NEUMEGA 完全一致 巨和粒生物学活性、纯度、内毒素内控标准均 高于国家标准 I II III I: NEUMEGA II: 巨和粒 III: 标准蛋白分子量 I II III IV I/II/III巨和粒 IV杭州九源吉巨芬 技术指标 参数 Neumega巨和粒 摇瓶融合蛋白表达率10%15% 发酵融合蛋白表达率15%18% 切割率70%73% 目的蛋白纯化收率40%50% 目的蛋白总收率20%25% 比活性（IU/mg）61066106 纯度（%）95%98% 分子量（KD）201201 Neumega剂量耐受性试验 16例乳腺癌患者入组，接受大剂 量化疗1 IL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越 高，疗效越好（p0.05 刘魁凤, 等.不同剂量白介素-11治疗化疗后血小板减少 的临床对比研究.现代生物医学进展. 2009, 9: 4080-4082. 50g/kgd剂量组的不良反应发生率稍高，而统计学比较尚无明显差异 对比25g/kgd，每天皮下注射 3.0mg约 50ug/(kg.d)的 剂量疗效可能更好些，不良反应可以耐受 rhIL-11用于口腔炎的治疗 放疗和 (或)化疗所致口腔黏膜炎，在77%的肿瘤患者中发生1 日本血液学会和肿瘤学会认为白介素-11 能显著改善患者口腔 溃疡症状，白介素-11 做漱口水在日本非常流行，日本也将白 介素-11制作成软膏或喷剂使用 傅深2 、张雪花3等采用rhIL-11配液进行口腔含漱或口腔喷雾 治疗口腔溃疡，取得较满意的疗效 漱口液的制备及含漱方法： 蒸馏水或硼酸水100ml中加入rhIL-11 1.5mg摇匀，保存在0-4冰 箱内，当日配液当日使用 每日至少4次(三餐前30min及睡前)，每次含漱或口腔喷雾后方可进 食 可以考虑应用少量利多卡因或冰片止痛或消炎 1.GarfunkelAA. Oralmucositis The search for a soluti on . N Engl J Med, 2004, 351 (25) : 2649 2.傅深, 等. 白介素-11预防和治疗头颈部肿瘤放疗导致的口腔粘膜 反应的效果观察 3.张雪花, 王秀芬, 邓牡红. 白介素-11治疗化疗所致口腔溃疡的疗效 观察. 现代护理, 2005, 11 (22) : 1872-1873. 血小板计数和rhIL-11的关系 Platelet increases usually begin 5-9 days after the initiation of rhIL-11 For maximum therapeutic benefit, it must be started within 24h of chemotherapy completion, Continued for at least 10 days Secondary Prophylaxis Monica Bha. The role of interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors, lymphoma, acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes. Leukemia and Lymphoma, 2007, 48:1,9-15 IL-11的二级预防用药 IL-11的二级预防用药，是指在前一周期化疗后出现III/IV度血 小板减少症患者，为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预 防应用IL-11的方法 IL-11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少 或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的 前一周期化疗后发生III/IV度血小板减少、下一疗程化疗结束后 伴有血小板下降趋势的患者，须在化疗后6-24小时皮下注射IL -11，每天1次，至化疗抑制作用消失并伴有血小板 100109/L时停药 每疗程用药最多不超过21天，且在下一周期化疗开始前2天停 药 Cantor SB, Elting LS, et al. Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin (recombinant human interleukin-11) for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapyJ. Cancer. 2003, 97(12): 3099-106. 美国肿瘤护理学会(ONS 2009V3 )推荐IL-11用于化疗或生物治疗所致的血小板减少症的治疗 心房扑动与心房颤动 （Atrial Flutter and Atrial Fibrillation） 研究报道1，IL-11会增加中老年患者心房纤维颤动发生 的频率，且呈年龄依赖性，年龄越大，发生率越高 Several reports have indicated that the prevalence of AF increases with age, commencing after the age of 40, with a sharp increase after 65 对于既往液体潴留、充血性心衰(CHF)、房性心律不齐或 冠状动脉疾病史患者，尤其是老年患者，用药应慎重2 既往应用蒽环类药物的患者，需密切监视2 Age-Dependent Atrial Remodeling Induced by Recombinant Human Interleukin-11: Implications for Atrial Flutter/Fibrillation rhIL-11用于肾功能不全患者 IL-11主要通过肾脏排泄 成人肌酐清除率正常值为80-120m