晚期癌症病人的最佳支持治疗（最后定稿）课件_1

晚期癌症病人的 姑息支持治疗 南通肿瘤医院 谭清和 20世纪80年代WHO建立以”提高癌症患者 生活质量“为宗旨的项目课题组，并引入了 生活质量（quality of lift，QOL）的概念。 肿瘤治疗效果的评价由原来只顾及瘤体大 小变化和转移情况转变为肿瘤局部结合身 体功能、心理功能、社会功能等综合评价 。 抗肿瘤治疗 姑息、支持治疗 抗肿瘤治疗 姑息、支持治疗 抗肿瘤治疗 姑息、支持治疗 晚期肿瘤病人的治疗，医生要花60%的精 力搞姑息、支持治疗，40%的精力搞化疗。 癌性贫血治疗 骨转移癌疼痛的治疗 晚期癌症的镇痛治疗 晚期癌症患者的营养及支持治疗 癌性贫血的治疗 癌性贫血的诊断与评估 - 发生率与影响因素 - 影响患者生活质量 - 抵抗临床抗肿瘤治疗 - 降低患者生存率 癌性贫血的治疗 - 治疗选择 - EPO治疗临床进展 - 癌性贫血临床指南 NCI ( (HbHb g/dl) g/dl) 分级 贫血的定义 0（正常） 1（轻度） 2（中度） 3（重度） 4（危及生命） normal*normal* 10.0 - 11.910.0 - 11.9 8.0 - 9.9 8.0 - 9.9 6.5 - 7.9 6.5 - 7.9 1.5g 随机分组（2:1) EPO组：251例 EPO150-300 IU/Kg 每周3次 共用12-24周 安慰剂组：124例 用法同上 EPO治疗癌性贫血： 10000IU/次 TIW EPO治疗癌性贫血： 10000IU/次 TIW JCO Vol 19:2865, 2001 EPO治疗癌性贫血： 10000IU/次 TIW JCO Vol 19:2865, 2001 Janice等报道：由美国600个社区诊所进行的化疗 +EPO的临床研究。 病例数：3012例 EPO的用法： 4万U/次， 每周一次。 如果Hb1g/dL，6万U/次，每周一次。 连用4个月。 End-point：EPO 每周一次的疗效 JCO Vol 19:2875, 2001 EPO治疗癌性贫血： 40000IU/次 QW EPO治疗癌性贫血： 40000IU/次 QW JCO Vol 19:2875, 2001 EPO新剂量方案: 6万IU QW高起始剂量 维持剂量 研究概述： 非髓性恶性肿瘤贫血(Hb 11 g/dL) 平均基线 Hb = 10.1 g/dL N = 20 起始剂量 = 60,000 Units SC QW 用药8周后，与基线相比Hb 2 g/dL 进入维 持阶段 维持剂量 = 120,000 Units SC Q3W 治疗持续时间 24 weeks Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96. *For patients who did not receive transfusions Week 4 and Week 8 values represent mean Hb during initial once-weekly dosing phase By Week 12, 10 patients had commenced Q3W maintenance dosing Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL; QW epoetin alfa was reduced to 40,000 Units in 7 patients; Q3W epoetin alfa was reduced to 100,000 Units in 2 patients Mean Hb Mean Hb 1.0 1.1 at Wk 4 and 2.9 1.9 g/dL at Wk 8 1.0 1.1 at Wk 4 and 2.9 1.9 g/dL at Wk 8 Mean Hb (g/dL) BaselineWeek 4Week 8Week 12Last Value 10.1 11.1 13.012.913.0 2018151418n = EPO新剂量方案: 60,000IU QW高起始剂量 维持剂量 Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96. EPO新剂量方案: 60,000IU QW高起始剂量 维持剂量 Patton J, et al. Oncologist. 2004;9:90-96. Q3W Dosing Maintained Mean Hb LevelsQ3W Dosing Maintained Mean Hb Levels Baseline = Hb at entry into maintenance phase *n = number of patients with an Hb value recorded for a given week; this may not be the same as the number of patients still on study or the number of patients receiving study drug that week; Hb values are rounded to nearest 0.1 g/dL Mean Hb (g/dL)Mean Hb (g/dL) BaselineWeek +4Week +8Week +16Last Value 12.8 13.3 12.613.1 13.3 13*105511n = Weeks of Maintenance Therapy 终末期癌症病人(“Home Care” Patient)： Italy输血适应证：Hb7.5g/dl 病例数：28例（PS 3-4, Hb9.6g/dl) 用药方法：100,000IU/8天 20000IU D1-2, 10000IU D3-8 End-point: EPO对Hb的影响 Hb的变化对病人QOL的影响 ASCO 2003 Ab 3160 EPO新剂量方案： 8天 100,000IU Pappalardo研究 Hb改变： Hb 增加0.5-6.2g/dl 全组平均Hb增加2.4g/dl 输血的需求：仅1例（共28例）病 人需要输血 生活质量：功能状态有改善 ASCO 2003 Ab 3160 Pappalardo研究 EPO新剂量方案： 8天 100,000IU 38例恶性 肿瘤病人 Hb9g/dl 历史配对对照 EPO常规用量组：19例 EPO10000 IU 每周3次 共用45天 EPO冲击剂量组：19例 EPO40000 IU 第1,4,7, 10,13天各一次，共5次 Oncologist Vol 9:459, 2004 EPO新剂量方案： 5次 200,000IU E, Cortesi研究：意大利冲击疗法 EPO新剂量方案： 5次 200,000IU 目的：对中或重度贫血诱导剂量的有效性和安全性。 方法和结果：开放、非随机、历史对照研究。 * Hb9g/dl，#Hb2g/dl。病人均能很好耐受。 结论：40000IU 5次反应率高于标准剂量。 剂量 (IU) 用法 (sc) Hb(g/dl)主要反应(%)#输血 (n)d15d45d15d45 观察组* (n=20) 40000d1、4、7 、10、13 1.7 1.3 2.9 1.3 37841 对照组* (n=20) 10000tiw (45d) 0.4 1.3 0.8 1.3 16213 E, Cortesi研究：意大利冲击疗法 Oncologist Vol 9:459, 2004 EPO新剂量方案： 5次 200,000IU E, Cortesi研究：意大利冲击疗法 Oncologist Vol 9:459, 2004 EPO治疗肿瘤病人的贫血 J NCI Vol 93:1204, 2001 J.Seidenfeld等报道的EPO治疗癌性贫血的Meta 分析： 回顾了从1985-1998年进行的使用与不用EPO比较 的22个随机对照临床研究。 病例数：1927例 目的： 比较EPO的使用对输血的影响 EPO与肿瘤病人输血的关系 J NCI Vol 93:1204, 2001 EPO治疗肿瘤病人的贫血 J NCI Vol 97:489,2005 Bohlius等报道的EPO治疗癌性贫血的Meta分析： 回顾了从1985-2001年进行的使用与不用EPO比较的 27个随机对照临床研究。 病例数：3287例 EPO的使用： 减少输血的需求，HR= 0.67, (95% CI =0.62 to 0.73) 对Hb10g/dL的病人，Hb改善明显，HR =3.60。 使用EPO能改善病人的生存，HR=0.84。 EPO治疗肿瘤病人的贫血 ASH 2005 Ab751 2005年ASH会议上，Bohlius等更新了EPO治疗癌性 贫血的Meta分析的结果： 回顾了从1985-2005年进行的使用与不用EPO（或 Darb-EPO）比较的57个随机对照临床研究。 病例数：9353例 EPO的使用： 减少输血的需求 对Hb12g/dL的病人，Hb改善明显 157例病人 接受化疗 Hb105g/L 血清铁450pmol/L 随 机 分 组 EPO 40000UI/周 无铁剂补充 EPO 40000UI/周 口服补充硫酸亚铁 325mg Bid EPO 40000UI/周 右旋糖酐铁100mg/周,静推. 至总量 EPO 40000UI/周 计算的右旋糖酐铁总量1次静脉滴注 JCO Vol 22:1301, 2004 EPO与补铁 JCO Vol 22:1301, 2004 EPO与补铁 最高达到Hb水平 风险指数 95% CI p-值 Hb 11 vs 11 g/dl 0.79 0.41-1.50 0.46 Hb 12 vs 12 g/dl 0.86 0.48-1.56 0.63 Hb 13 vs 13 g/dl 0.98 0.54-1.75 0.94 文献报道：有注射部位疼痛，皮疹,高血压、静脉血栓发生。 2005年ECCO会议Aapro等报道了1413例病人（800例治疗组， 613例对照组）血栓发生率的分析结果： EPO 的 安 全 性 Drug Saf 1998 Oct; 19(4) : 269-82, ECCO 2005,Ab 1340 ASCO/ASH使用EPO原则 适应征： 化疗引起的贫血，Hb10g，建议使用EPO(II/B) Hb在10-12g范围的病人是否使用EPO根据临床决定(II/C) 对低危的MDS伴有贫血者可考虑使用EPO(II/B) 对多发性骨髓瘤、NHL、CML伴有贫血应先采用化疗或皮 质激素，如贫血不能改善，则推荐使用EPO(IV/C) 对多发性骨髓瘤、NHL、CML伴有贫血如果不采用化疗时 ，不推荐使用EPO(II/B) JCO Vol 20:4083, 2002 ASCO/ASH使用EPO原则 EPO剂量及用法： 常规用法(II/B)： 150U/Kg/次，皮下注射，每周3次，最少4周。 疗效不佳者可增加到300U/Kg/次，每周3次，4-8周 每周用法(II/B)： 4万U/次，每周1次 疗效不佳者可增加剂量 JCO Vol 20:4083, 2002 NCCN癌性贫血EPO使用原则 1）Hb 11 g/dL，筛查和评估: 2）治疗 - 输血：根据症状和输血指征输血 - EPO治疗： Hb 10 g/dL，强烈推荐EPO治疗 Hb 10-11 g/dL，根据症状建议EPO治疗 3）补铁：根据临床需要确定是否补铁 - 铁蛋白100，转铁蛋白饱和度20% Anemia. v.1.2006. Available at: . 说明书使用剂量 Epoetin alfa 10,000 Units TIW SC 普遍使用的剂量 Epoetin alfa 40,000 U QW SC 临床正在进行的新剂量方案 Epoetin alfa 60,000 U SC 起始剂量，然后 120,000 U Q3W SC 维持 增加 epoetin alfa到 20,000 U TIW SC 增加 epoetin alfa到 60,000 U QW SC 如果 Hb 在2周内 增加超过 1g/dL, 剂量必须降低25%。 如果Hb 超过12g/dL, 停止治疗；Hb下降至 12 g/dL以下，较先 前剂量降低25重新 开始治疗。 起始剂量无反应的调整剂量有反应的调整剂量 Anemia. v.1.2006. Available at: . NCCN癌性贫血EPO使用原则 肿瘤病人贫血的治疗 标准治疗： 10000IU/次/QOD 皮下注射 连续 4-8周 40000IU/次/周 皮下注射 连续 4-8周 EPO治疗贫血的新进展：值得进一步研究 大剂量用法 补充铁剂 EPO预防贫血的研究 骨转移癌疼痛的治疗 骨转移常见有很多恶性肿瘤，晚期癌症中有30%40%发 生骨转移，目前的治疗方法有： 1、骨转移的手术治疗 2、骨转移的放射治疗 3、三阶梯镇痛治疗 4、放射性核素治疗 5、双膦酸盐的应用 恶性肿瘤骨转移 恶性肿瘤骨转移是临床常见的表现 多发性骨髓瘤 75-95% 乳腺癌 70% 前列腺癌 70% 甲状腺癌 60% 膀胱癌 40% 肺癌 30%-40% 正常骨骼代谢平衡正常骨骼代谢平衡 正常骨骼的代谢平衡 正常骨骼的代谢平衡 骨细胞生理学 破骨细胞前体 破骨细胞 活化增殖 溶解的骨盐消化的有机质 H+ 蛋白水解酶 成骨细胞 占据吸收空洞 合成 骨基质 钙盐沉积的骨 钙盐沉积 溶溶 骨骨成成 骨骨 动态平衡动态平衡 RANKRANKL OPG H+ 骨转移类型 v溶骨性：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变 ，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移 v成骨性：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成 骨细胞提供构建肿瘤的基础,成骨性骨转移也存在骨 吸收的增加 v混合性 1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 发病率1 骨转移 发生率 2 中位生 存期2-4 多发性骨髓瘤 14470 - 956 - 54 肾癌 48020 - 2512 恶黑 533 14 - 456 膀胱癌 1,000 406 - 9 甲状腺 4756048 肺癌 1,39430 - 40 6 - 7 乳腺癌 3,86065 - 7519 - 25 前列腺癌 1,55565 - 7512 - 53 溶骨性病灶溶骨性病灶 成骨性病灶成骨性病灶 骨转移类型 恶性肿瘤骨转移常见症状 剧烈骨痛 病理性骨折 活动严重受限 脊髓压迫 高钙血症 双膦酸盐的基本结构及分类 第一代双膦酸盐类第一代双膦酸盐类:R2:R2侧链为直链烃侧链为直链烃 第二代双膦酸盐类第二代双膦酸盐类:R2:R2侧链中含氨基侧链中含氨基 第三代双膦酸盐类第三代双膦酸盐类:R2:R2侧链的氨基甲基化侧链的氨基甲基化 或为含氮杂环或为含氮杂环 双 膦 酸 盐 分 类(二) 帕米磷酸,伊班磷酸,唑来磷酸 抑制 GTP结合蛋白 转录后的修饰 氯磷酸二钠 细胞内 代谢形成 ATP 类似物 累积 氨基双磷酸盐 焦磷酸盐 破骨细胞活性降低 双膦酸盐的作用机理 抑制破骨细胞活性 破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏,影 响其功能及活动能力 诱导破骨细胞凋亡 抑制破骨细胞的成熟分化 抑制成骨细胞传递信号,活化破骨细胞 与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨质接触 双膦酸盐的作用机理 干扰体液因子的释放 抑制TGF-、 IL-6等因子的产生及释放,打破恶性 循环 活化 T细胞及促进其增殖 直接或间接抗肿瘤 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵 抑制肿瘤血管生成 与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应 骨转移治疗的评价指标 skeletal-related events (SREs,骨相关事 件)的定义： 因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而进行 放射治疗 病理性骨折 脊髓压迫 骨骼手术治疗 高钙血症 双膦酸盐类的临床作用 缓解骨痛 控制及减少骨相关事件(skeletal-related events , SREs) 延长SREs出现的时间 预防骨转移 预防和治疗肿瘤治疗相关性骨丢失（cancer treatment-induced bone loss, CTIBL） 缓解骨转移性疼痛 51个RCT,9000例患者 12个包含各种骨转移癌 10个为多发性骨髓瘤 18个为乳腺癌骨转移 3个为乳腺癌及多发性骨髓瘤 8个为前列腺癌 入选研究的观察病种入选研究的观察病种 发表时间：1980年2002年 药物： 氯膦酸二钠（25） 帕米膦酸钠（20） 唑来膦酸（3） 依班膦酸钠（2） 入选研究的发表时间及研究药物入选研究的发表时间及研究药物 使用双膦酸盐后疼痛缓解比例 4周(n/N) 12周(n/N) 治疗组 对照组 P 治疗组 对照组 P 氯膦酸二钠氯膦酸二钠 100 /410 85/ 426 0.14 59/174 35/165 100 /410 85/ 426 0.14 59/174 35/165 0.010.01 帕米膦酸钠帕米膦酸钠 5/25 1/ 27 0.10 54/143 38/152 5/25 1/ 27 0.10 54/143 38/152 0.020.02 总计总计 114/478 88/488 0.08 113/317 73/317 114/478 88/488 0.08 113/317 73/317 .0009.0009 双膦酸盐对不同肿瘤骨转移的作用 治疗组 对照组 HR P值 (n/N) (n/N) 乳腺癌 56 / 148 38 /157 1.88 0.01 MM 78/341 73/352 2.57 0.01 前列腺癌 28/107 14/82 1.14 0.5 其他 31/58 4/44 8.20 0.0003 总计 193/654 131/635 1.87 0.004 结 论 双膦酸盐类可有效缓解骨转移癌疼痛，其 止痛的疗效在治疗后的第12周明显 不同双膦酸盐之间的止痛作用无明显差异 双膦酸盐类对乳腺癌、MM 等以溶骨性破坏 为主的肿瘤止痛作用良好 双膦酸盐类对成骨性破坏为主的前列腺癌 骨转移疼痛有一定疗效，但无统计学意义 双膦酸盐类预防和延缓SREs 发生 荟萃分析入选标准 2002前发表的关于双膦酸盐治疗骨转移癌 的随机、对照临床研究（RCT） 包括实体瘤骨转移、多发性骨髓瘤 观察指标至少有一项为SRE的观察 双膦酸盐持续治疗至少6个月 双膦酸盐用法、用量及品种不限 Ross,et al. BMJ 2003;327;469 双膦酸盐减少SREs发生 SREs发生率 HR P值 治疗组 对照组 脊柱骨折脊柱骨折 265/1870 311/1385 0.69 265/1870 311/1385 0.69 0.050.05 非锥体骨折非锥体骨折 298/2088 353/1605 0.65 298/2088 353/1605 0.65 0.050.05 混合骨折混合骨折 366/1640 386/1127 0.65 366/1640 386/1127 0.65 0.050.05 放疗放疗 489/1824 484/1333 0.67 0.67 0.050.05 高钙血症高钙血症 129/2207 191/1707 0.54 0.050.05 外科手术外科手术 70/1526 77/1047 0.70 0.086 脊髓压迫脊髓压迫 59/1553 46/1075 0.71 0.1130.113 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 双膦酸盐减少SREs发生风险 非脊柱骨折危险减少35% 脊柱骨折危险减少31% 放疗需要减少33% 高钙血症风险减少46% 骨转移部位的手术需要无明显减少 脊髓压迫风险无明显减少 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 双膦酸盐类推迟SREs出现 4项使用帕米磷酸钠静脉滴注、2项使用唑 来膦酸及2项口服氯屈膦酸二钠的研究提示 SRE较安慰剂明显延长 2项口服氯膦酸二钠的研究结果未能提示 SRE明显延长 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 不同病种SREs的减少情况 乳腺癌：骨折、高钙血症的风险明显减少 ，减少外科手术及放疗需要明显降低，但脊 髓压迫的风险减少不显著 前列腺癌：减少骨折风险 多发性骨髓瘤：减少骨折风险，但高钙血 症发生的风险无明显减少 其他病种：研究较少 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 不同双膦酸盐对SREs的作用 静脉滴注帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对 所有 SRE均有显著疗效 唑来膦酸：优于帕米膦酸钠 口服氯膦酸二钠：对照研究较少，仅显示 减少骨折的益处 Ross,et al.2003;327;469 BMJ 不同类型的双膦酸盐 通用名 商品名 相对强度 目前状况 Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO) Clodronate Bonefos 10 FDA-HC (氯屈膦酸钠) 已完成III期临床研究 Tiludronate Skelid 10 FDA-O Pamidronate Aredia 100 FDA-B19(2):558-567. III期临床研究 036 19(2):558-567 0 20 40 60 80 100 完全反应率完全反应率 % 4710 日日 唑来膦酸4 mg 帕米膦酸二钠 90 mg P =.002*P =.005* 82.6% 45.3% 33.3% 63.6% 69.7% 88.4% 结果: 研究03619(2):558-567. III期临床研究 036 327;469 双膦酸盐的副作用 双 膦 酸 盐 的 副 作 用 发热(10%-41%)：含氮双膦酸盐特有 肌肉、骨关节酸痛（10%） 发热部位硬结、发红及疼痛(18%) 低钙血症(5%-17%)：与作用强度有关 胃肠道反应(口服25%)：与作用强度有关 肾功能受损（?）：含氮双膦酸盐多见 颌骨坏死 （?）：含氮双膦酸盐多见 双膦酸盐相关性颌骨坏死 晚期癌症的镇痛治疗 疼痛是癌症患者最常见和最难忍 受的症状之一，常比癌症引起死亡更 令人恐惧。癌症疼痛发生率比较高， WHO统计，在癌症确诊时和癌症中 期，30%-45%的患者有中度到重度疼 痛，晚期癌症患者70%有疼痛，直到 临终前。 癌症疼痛问题的严重性引起了世 界卫生组织（WHO）的重视，将疼 痛控制列为WHO癌症防治综合规划 的四个重点之一，组织有关学科国际 知名专家制定了WHO三阶梯癌症疼 痛治疗方案， 经过多年来在一些发达国家进行 临床观察，效果十分满意，在此基础 上，WHO提出了“到2000年让癌症患 者不痛”的奋斗目标，但至今仍未能 普及到使癌症患者全部受益。因此， 2001年第二届亚太地区疼痛控制研讨 会进一步呼吁“消除疼痛是基本人权” ，所以正确贯彻三阶梯止痛治疗已成 为医务人员的当务之急。 疼痛的定义：国际疼痛研究协 会（IASP）的疼痛定义为：“一种不 愉快的感觉或情绪体验，和急性或 潜在的组织损伤。”疼痛是主观的。 人们在自己的幼年生活经历中已 经理解和体会了疼痛这样的概念。很 多人在没有组织损伤或其他可能的病 理原因的情况下仍说有疼痛，通常是 由于心理原因引起。如果仅根据病人 的主诉很难将此类疼痛与组织损伤所 引起的疼痛加以区分，如果他们认为 其体验是疼痛，并且与组织损伤所引 起的疼痛时主诉一致，我们就应该认 为那就是疼痛。 癌症疼痛的原因： 一、躯体因素： 1、由癌症本身引起（占80%）： 肿瘤直接浸润脏器、骨骼、神经、皮 肤或软组织引起的疼痛，或者肿瘤增 大压迫软组织、神经根引起的疼痛。 中空性脏器梗阻也会引起疼痛。 实质性脏器中的管道阻塞（胆管、胰 管），引起的疼痛。 2、与癌症治疗有关（占20%） 手术后的疼痛往往可以理解， 但如果手术后几个月发生疼痛，首先 考虑局部复发，其次考虑手术损伤神 经。 与药物有关的疼痛，长春碱类 化疗药可引起神经损伤，表现为持续 性神经麻木或疼痛。 与皮质激素使用有关的疼痛。 由放疗引起的疼痛，如放射性 食道炎、放射性纵隔炎。放疗后引起 的周围神经损伤和组织纤维化所产生 的疼痛往往误以为肿瘤复发，再补充 放射剂量，结果越照射疼痛越加重。 3、与癌症治疗相关的疼痛（占 8%）： 长期衰弱卧床不动，褥疮、肌痉 挛，肿瘤引起的带状疱疹。 4、与癌症治疗无关的疼痛（占 7.2%）： 如合并痛风、糖尿病末梢神经痛等。 二、社会、心理因素： 包括恐惧、焦虑、抑郁、愤怒 和孤独。 癌症疼痛的评估： 在评估癌症病人的疼痛时，首先 应相信病人的主诉，正确评估疼痛 程度，有助于合理选用止痛药物。目 前国际上常用的疼痛分级方法有二种 ，其中数字分级法应用最广。 1、主诉分级法（VRS法）： 0级：无痛。 级（轻度疼痛）：虽有痛感但能忍 受，并能正常生活，睡眠不受干扰。 级（中度疼痛）：疼痛明显，不能 忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰 。 级（重度疼痛）：疼痛剧烈不能忍 受，需要镇痛药物，睡眠严重受到干扰 ，可伴有植物神经紊乱表现或被动体位 。 2 2、评估疼痛程度的分级法、评估疼痛程度的分级法 l数字分级法(NRS) 用0-10的数字代表不同程度的疼痛 ，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自 己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字 。 无痛 最剧烈疼痛 0为不痛，1-4为轻度痛，5-6为中度痛，7-10为重度痛 3、目测模拟法（VAS划线法） 划一长线（一般长为10cm）， 一端代表无痛，另一端代表剧痛， 让患者在线上最能瓜自己疼痛程度 之处划一交叉线。 WHO三阶梯止痛疗法： WHO提出癌症疼痛的药物治疗必 须遵循5个基本原则： 1、按阶梯给药： 第一阶梯：轻度疼痛患者应选用 非甾体类抗炎药，如阿斯匹林、扑热 息痛、布洛芬、芬必得、消炎痛，其 中以消炎痛为代表，辅助药物。 第二阶梯：中度疼痛患者在应用 非甾体类抗炎药物后，疼痛往往不缓 解，此时应当使用弱阿片类药物，如 可待因、强痛定、曲马多， 其中以强痛定为代表， 辅助药物。 第三阶梯：重度疼痛患者在应用 第二阶梯镇痛药物后，疼痛仍无法缓 解，则需要使用强阿片类药物， 以吗啡为代表， +第一阶梯或第二阶梯药物， 辅助药物。 2、非创伤给药： 以口服为主，其他方法有透皮贴 剂、纳肛。目的使病人达到最大舒适 度。 3、按时给药： 按药物有效时间间隔给药，如每4 小时给吗啡一次，而不是按需给药（ 出现疼痛时给药），使得药物始终能 复盖疼痛，不引起疼痛峰值。 4、用药个体化： 阿片类药物的用药剂量个体差异 很大，应根据病人情况进行调节，初 次给药时需剂量滴定，而无标准剂量 ，理论上讲，能使疼痛得到控制而无 大的副反应的剂量就是合适剂量，一 个人用10mg吗啡就能止痛，而另一个 人要用30mg吗啡才能止痛，因为疼痛 完全是病人的主诉。 癌痛治疗常用的镇痛药物 一、非甾体类抗炎药物： 作用机制：抑制环氧化酶，从而使 炎性的前列腺素分泌减少，对外周的疼 痛不敏感，疼痛阈值下降。 环氧化酶：结构性环氧化酶，兴奋分 泌后导致炎症。 环氧化酶：诱导性环氧化酶，炎症时 才产生，平时不产生。 环氧化酶抑制药有止痛、解热、消炎 的作用，但会引起一系列的不良反应，如胃 肠道反应、骨髓抑制、肾功能损害。 环氧化酶抑制药，只有止痛、消炎的 作用，而没有上述三大副作用。最近通过大 量临床观察，仍有肾功能损害的不良反应。 天花板效应（封顶效应）：非甾体 类抗炎药所产生的止痛、消炎、解热作 用，用到一定剂量时，再增加剂量不增 加疗效，而只增加毒副反应。 具有天花板效应的药物还有安定。 不具有天花板效应的药物有巴比妥 类、吗啡类药物。 非甾体类药物具有高的血浆蛋白 结合率，如果同时使用二只非甾体类 抗炎药，药物作用会相加，但明显增 加毒副反应，因此不主张同时服用二 种非甾体类抗炎药，只主张一种服用 无效后换用另一种。 二、弱阿片类药物： 在应用强阿片类药物之前，对许多中度 疼痛病人可选用弱阿片类药物。它的作用机 制与阿片受体的结合不饱和，因此具有一定 良好的止痛作用，但同时强阿片类药物所带 来的讨厌的副作用却很少。其代表药物有可 待因、强痛定、曲马多。使用弱阿片类药物 时必须注意，如镇痛效果不佳，不能无限增 加剂量，加大剂量后与受体结合不饱和，不 能全部占据，达不到最佳止痛效果，反而毒 副反应大大增加，因此必须牢记：“低剂量 开始，缓慢增加”，必要时合用辅助药物。 三、强阿片类药物： 作用机制：高选择性阿片受体 激动剂。 阿片的药理作用是通过与大脑 内的阿片受体结合后引起细胞内一 系列变化而产生药理作用的，阿片 受体是一种蛋白质，分为四种：受 体，受体，受体，受体。 按照对不同受体亚型的不同作用 ，阿片类化合物可分为激动剂、拮抗 剂和激动拮抗剂三类。 激动剂：凡是与受体结合者称 为阿片受体激动剂，如吗啡、杜冷丁 、羟考酮、美撒痛、二氢埃托菲、芬 太尼。 拮抗剂：与阿片受体结合后，占 据了受体但不发生阿片作用称为阿片 受体拮抗剂，如钠洛酮。 激动拮抗剂：以沙菲（丁丙诺 非）为代表，它既能与受体结合，产 生激动，又与受体结合产生拮抗作用 ，从而不产生烦燥不安的精神症状。 什么是理想的阿片类镇痛药物？ 1、高选择性，强效镇痛作用 必须对受体具有高度选择性，吗啡就 具备了这种特性。 又如沙菲是受体部分激动剂，一部分 有封顶作用，一部分没有封顶作用，因此增 加剂量不增加疗效。 又如二氢埃托菲的止痛作用是吗啡的 100倍，但是依赖性也是吗啡的100倍。 2、给药方式无创、方便。 3、起效时间短。 4、用药间隔时间长，未来的止 痛药最好一天给一次。 5、代谢完全，代谢产物无毒副 反应。 癌痛处理中的问题与思考 据国际麻管局2000年资料，我国1273.64百万 人口占参与统计的92个国家总人数的26.07%，而 吗啡消耗量仅占总消耗量的0.8%，人均用量 0.13mg，占总统计人数18%。发达国家却消耗掉 全球吗啡消耗量的95%，人均用量为22.28 mg。 耐药性耐药性 l使用吗啡类药物对肿瘤的疼痛治疗 不存在增加用药量产生耐药性的问题 l当一合适的剂量被确定，病人可在 一较长时间段内不需更改用量，但部 分病人仍需不断调整剂量，研究表明 此类病人往往为病情进展，而不是产 生耐受性。 身体依赖性身体依赖性 l身体依赖性表现为一生理状态的改变 ，既使用吗啡类药物的病人停药后出现 的一系列戒断症状。 l身体依赖性很容易通过减少吗啡用量 来控制。 l身体依赖性不能和成瘾混为一谈，这 也是临床医生使用吗啡的一个障碍。 成瘾 l成瘾既心理依赖性，其特征为持继的 渴求使用吗啡类药物，这种渴求行为导 致药物滥用。 l对于成瘾的过度担心，是医务人员有 效使用强阿片类药物的主要障碍。同时 也是病人及病人家属对吗啡恐惧的一个 主要原因。 l在晚期癌症病人中不存在成瘾的问题 。 WHO已经不再使用“成瘾性”这一术语 WHO对“药物依赖性”定义的核心概念是 病人具有以下6种现象中的3种以上者， 才可诊断为药物依赖性： 1.对某种药物的强烈愿望或难以抑 制的精神需求。 2.难以抑制对该类药物的使用行为。 3.当终止使用或减量使用该药时， 病人会出现典型的停药综合症。 4.出现耐药性表现。 5.病人越来越对其他社会上的娱乐 活动不感兴趣,而把更多的时间用在寻 求该药上. 6.尽管已经出现过量的毒性反应, 也知道有害,但还是继续使用该药。 缓释剂型类强阿片类药物 l美菲康 l美施康定 l多瑞吉 为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代 表治疗癌症疼痛(1) l吗啡在世界上大多数国家和地区可以 得到，且价格不昂贵 l研究较深，已能从多方面了解其特点 。如：药代动力学方面、副作用、已 有吗啡解毒药阿片受体拮抗剂纳络 酮 l起作用时间与半衰期相等 l可随时增加剂量 为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代 表治疗癌症疼痛(2) l可经多种途径给药： 口服，止痛时间长，并发症少， 无效时可增加剂量。当不能口服时 ，可选用以下途径 经直肠 静脉点滴 肌肉或皮下注射 硬膜外或蜘蛛膜腔 推荐止痛药物用法及副作用推荐止痛药物用法及副作用 l强阿片类 l 吗啡(首选) 5-30mg 口服 硬秘.呕吐.头晕 l 10mg 肌注 低血压.晕厥.缩 l 24小时量的1/6 硬膜外 l 二氢埃托啡 20-40ug 舌下 恶心.呕吐.头晕 l 丁炳诺啡 0.4 舌下 恶心.呕吐.头晕 l 0.4 肌注 l 哌替啶 50-100mg 口服 口干.恶心.呕吐.呼吸抑制. l 100-300 肌注 中枢神经中毒症状(如震颤 l 烦燥)直立性低血压等 l 美施康定 30-60mg q12h 口服 同吗啡 l 路泰 30-60mg q12h 口服 同吗啡 l 美菲康 30-60mg q12h 口服 同吗啡 l 多瑞吉 25-75ug/