抗菌药物的选择和优化策略课件

抗菌药物的选择和抗菌药物的选择和 优化策略优化策略 1 常用抗菌药物 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 内酰胺酶抑制剂 抗 生素 大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 利福霉素类 糖肽类 合成抗菌药 氟喹诺酮类 磺胺类 抗菌药物 2 头孢菌素类 在头孢菌素的母 核7-ACA的3和7位 上接上不同侧链 而制成的人工半 合成抗生素 抗菌谱广、杀菌 力强、对胃酸及 -内酰胺酶稳定 、毒副反应小 按合成先后及抗 菌作用特点以代 分类 第一代 头孢噻吩、头孢噻啶、头孢 氨苄 、头孢唑啉 、头孢拉 定 、头孢乙晴、头孢匹林 头孢羟氨苄 第二代 头孢呋辛、 头孢孟多 头孢呋辛酯、 头孢克洛,头孢丙 烯 第三代 头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松 ，头孢哌酮 头孢克肟（世福霉素）、头孢妥 仑酯（美爱克）、头孢他美酯（ 安塞他美） 第四代 头孢匹罗，头孢吡肟、头孢唑兰 3 抗菌作用与应用 第一代 主要作用于G球菌 广谱、对金葡菌、MNSE、链球菌有较强的抗菌作用 肠道杆菌,绿脓杆菌无效 对青霉素酶稳定 对G杆菌产的-内酰胺酶不稳定 对G作用头孢唑啉最强，与头孢噻吩及青霉素相似 肾脏毒性以头孢拉定最小 用量 头孢氨苄：0.125 Qid PO 头孢羟氨苄:0.5-1.0 BiD 头孢唑啉:2.0-4.0MIC的持续时间 氨基糖甙类 氟喹诺酮类 浓度依赖性， PAE CMAX/MIC AUC/MIC 糖肽类 时间依赖性， PAE MIC的持续时间 18 Time above MIC Time above MIC 抗生素浓度 MIC1 Time (100%) Time above MIC = 血清中抗生素浓度高于MIC的时间段,用% 表示 -内酰胺类 (penicillins cephalosporins aztreonam carbapenems) 克林霉素 大环内脂类 红霉素 克拉霉素 TMP/SMz MIC2 30% 50% 19 Time above MIC T%MIC30-40% 起效 T/ Time above MIC50%达到最大杀菌效应 血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即 处于饱和，加大剂量不增加疗效 当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长 最佳用药方案尽可能增大接触时间 20 抗生素血浓度和用药方法有关 浓度依赖型抗生素血药峰值浓度超过MIC810倍，推荐每 日一次或两次给药 21 抗生素后效应 指在体外抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间 各种抗菌药物对革兰阳性球菌都有程度不同的PAE，而只有 氨基甙类、喹诺酮类药物对革兰阴性菌有较满意的PAE 碳青霉烯类药物及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等 程度的PAE 青霉素类药物及第一、二、三代头孢菌素则几乎没有PAE 22 经验选择抗生素考虑因素 年龄（老年、儿童） 不同年龄的患者常见病原菌的种类不同 老年人免疫功能低下，也影响抗生素的选择 感染部位 膈以上的感染以G+菌为主 膈以下的感染以G-菌为主 皮肤和软组织感染以G+球菌为主 并发症 当感染导致严重并发症时选用有强抗菌活性的广谱 抗生素 23 经验选择抗生素考虑因素 妊娠期 可以使用青霉素、头孢菌素、大环内酯类、克林霉 素、磷霉素等 避免应用四环素、氯霉素、磺胺药、氨基糖甙类和 喹诺酮类 院外感染/院内感染 CAP以革兰阳性菌、流感杆菌、病毒和支原体为主 ，耐药菌的检出率低 HAP以GNB为主，细菌耐药严重 普通病房/ICU 抗生素的费用 危及生命的感染，费用不是的重要因素 轻中症感染的成本效益问题 24 经验选择抗生素考虑因素 合并症 合并全身疾病的慢性呼吸道疾病患者GNB感染的机会大 慢性肝肾功能不全用药时要考虑药物对肝肾功能的影响 免疫抑制剂应用者，严重、混合感染的机率大，多选用 对绿脓杆菌作用强的广谱抗生素 抗生素的协同和拮抗作用 1+2协同、2+3累加或协同、3+4累加、1+3拮抗 、1+4累加 1.繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素类等 2.静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素类 3.快速抑菌剂如四环素、氯霉素类、大环内酯类等 4.慢速抑菌剂如磺胺药 给药顺序：先四环素后青霉素或同时则拮抗，反之则无 25 联合用药指征 病原体不明的严重感染 单一药物不能有效控制的混合感染 单一药物不能有效控制的严重感染 单一药物不能有效控制的耐药菌株感染 联合用药的协同作用可以减少单一药物的剂量 ，从而减少毒副反应 需要长期用药并防止细菌产生耐药性 抗结核：早期、规律、全程、适量、联合 26 抗菌药物选择依据 病变部位 病原菌的药敏 病情的轻重 27 根据部位 横隔以上的感染 G+球菌为主，首选PG，严重者加氨基糖苷类 金葡菌首选苯唑青霉素，头孢唑啉、头孢美唑 MRSA：首选万古霉素 横隔以下的感染 哌拉西林、代头孢、喹诺酮类，可加用氨基 糖苷类 腹腔感染：多合并厌氧菌感染，加用甲硝唑 胆道感染：哌拉西林、头孢哌酮为主 泌尿道、消化道感染：喹诺酮类 28 根据病原菌 脑膜炎双球菌 青霉素、头孢三嗪 肺炎链球菌 首选：PG 替代：头孢呋辛、头孢克罗、头孢羟氨苄、头孢拉定 MSSA 首选：苯唑西林单用或联合利福平、 庆大霉素 替代：头孢唑林或头孢呋辛、克林霉素、SMZ co、 氟喹诺酮 MSRA 首选：万古霉素单用或联合利福平或奈替米星 替代(需药敏)：壁霉素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类 29 根据病原菌 肺炎球菌-PSSP 首选：PG、PV、阿莫西林 替代：头孢唑林、头孢噻肟、头孢曲松、大环内酯类、氨苄 西林、多西环素 PRSP（低耐、MIC 0.121ug/ml） 首选：PG 200300MU IV Q4H、 头孢噻肟、头孢曲松、阿莫 西林、氟喹诺酮类 替代：克林霉素，多西环素 PRSP（高耐、MIC1ug/ml） 首选：万古霉素，氟喹诺酮类 HIB 首选：第2、3代头孢、新大环内酯类、 SMZ co、 氟喹诺酮 替代：-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂 30 根据病原菌-肠球菌 尿道感染: 首选：氨苄西林、阿莫西林、青霉素+/-氨基糖苷类 替换：万古霉素、氟喹诺酮类 伤口、腹腔感染 首选：氨苄西林、青霉素+/-氨基糖苷类 替换：万古霉素、亚胺培南（粪肠） 心内膜炎 首选：PG或氨苄西林+庆大霉素或链霉素 替换：万古霉素+庆大霉素或链霉素 VER 首选：奎奴普丁-达福普丁，可以试用氯霉素、四环素或氟喹 诺酮类 替换：替考拉宁（大多数耐药）、新生霉素+环丙沙星或多西 环素、 呋喃妥因（尿道感染）、氨苄西林+环丙沙星+/-庆大 31 根据病原菌 肺炎克雷伯菌（败血症、肺炎、腹腔感染） 首选：亚胺培南、3代头孢、-内酰胺酶抑制剂复合药、氟喹 诺酮、氨曲南 替换：氨基糖苷类、SMZ co、哌拉西林、头孢吡肟 大肠杆菌（败血症、腹腔感染、伤口感染） 首选： 3代头孢、 SMZ co 替换： 亚胺培南、氨基糖苷类、氟喹诺酮、第 1、2代头孢、 氨曲南、哌拉西林、-内酰胺酶抑制剂复合药 产ESBL的大肠、肺克 碳青霉烯类、-内酰胺酶抑制剂复合药、头霉素类、4代头孢 鲍曼不动杆菌 首选：亚胺培南；氟喹诺酮+/-阿米卡星或头孢他啶或头孢哌 酮-舒巴坦 替换： 头孢吡肟、哌拉西林+三唑巴坦 32 根据病原菌 铜绿假单胞菌（败血症、肺炎、腹腔感染） 首选：哌拉西林+氨基糖苷类 替换：氨基糖苷类+/-碳青霉烯类或头孢他啶或氨曲南或头孢 吡肟或环丙沙星 铜绿假单胞菌（尿道感染） 首选：氨基糖苷类、哌拉西林、氟喹诺酮类 替换：碳青霉烯类、头孢他啶、氨曲南、头孢吡肟 阴沟肠杆菌 （菌血症和肺炎） 首选： 碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、抗假单胞青 霉素类 替换：3代头孢、氨曲南、头孢吡肟 阴沟肠杆菌 （尿道感染） 首选：3代头孢菌素类 替换：抗假单胞青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、碳青 霉烯类 33 根据病原菌 嗜麦芽窄食假单胞菌 广谱抗生素特别是亚胺培南大量使用后新出现的致病菌 因天然的外膜通透性差而广泛耐药 治疗：替卡西林/克拉维酸+环丙沙星、替卡西林/克拉维酸 +SMZ/TMP 军团菌 首选：红霉素或联合利福平、环丙沙星、左氧氟沙星 替代：新大环内酯类联合利福平、强力霉素联合利福平 厌氧菌 首选：甲硝唑、克林霉素、-内酰胺类及复合剂 替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁 34 根据病原菌 真菌 首选：氟康唑，两性霉素B 替代：伊曲康唑、卡泊芬净、伏利康唑、脂质体两性霉素B 巨细胞病毒 首选：更昔洛韦单用或联合IVIG 替代：磷甲酸钠 卡氏肺孢子虫 首选： SMZ/TMP 替代：戊烷脒、氨苯砜 35 根据病情严重程度 tarragona strategy 重拳猛击 使用广谱、强效抗生素治疗严重感染（败血症，免疫功能低 下、粒细胞缺乏伴感染） 直达目标： 根据抗生素的药理学特点选择药物 密切关注 根据微生物学情况及时“降阶梯” 因地制宜 根据细菌流行情况、药敏情况选择，根据培养调整 个体化治疗 根据有无合并症、暴露情况和既往抗生素使用 36 根据病情严重程度 严重感染： Sepsis、Sepsis shock、 respiratory failure、DIC CNS infection 感染性心内膜炎症、化脓性 心包炎症 脏器穿孔引起的急性腹膜炎 、急性盆腔炎 重度烧伤、多发性创伤、严 重复合伤合并重症感染 混合感染 严重肺炎、骨关节感染、肝 胆系统感染及蜂窝织炎 免疫功能低下 接受免疫抑制剂、 抗肿瘤化疗、大剂 量糖皮质激素者 WBC1000/mm3 ，中性粒细胞 500/mm3 脾切除后不明原因 发热 AIDS、先天性免 疫功能缺陷 老年病人 37 广州地区 非发酵菌耐药情况及对策 38 何为非发酵菌？ 是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞的革兰 阴性杆菌。多为条件致病菌，常见有： 假单胞菌属 不动杆菌属 黄杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属、鲍特菌属等 39 结果:病原菌分布 菌名 株数(n) 百分比 铜绿假单胞菌 604 56.3 嗜麦芽窄食单胞菌 161 15 其他假单胞 30 2.8 鲍曼氏不动杆菌 171 16 醋酸不动杆菌 48 4.5 亚硝酸盐阴性不动杆 30 2.8 其他不动杆菌 28 2.6 合计 1072 100 40 结果:不同非发酵糖细菌中ESBLs 的检出率(%) 菌名 株数 产ESBL菌株 百分比 铜绿假单胞菌 604 31 5.1 嗜麦芽窄食单胞菌 161 54 33.5 鲍曼氏不动杆菌 171 15 8.8 合计 936 100 10.7 41 腹水 脓液 血 导管 排泄物 分泌物 痰 大便 喉部咳出物 伤口分泌物 结果:非发酵细菌在各类标本中的分布(%) 胆汁 其它 尿 42 替卡西林 克拉维酸 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 阿米卡星 哌拉西林 他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离革兰氏阴性菌 的总体耐药率（R，n=3500株） 头孢曲松 复方新诺明 氨曲南 43 替卡西林 克拉维酸 氨曲南 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 阿米卡星 哌拉西林 他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对非发酵菌的总体耐药率 （R, n=1072株） 氨苄西林 舒巴坦 复方新诺明 44 替卡西林 克拉维酸 氨曲南 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 阿卡米星 哌拉西林 他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离铜绿假单胞菌 的耐药率（R，n=604株） 氨苄西林 舒巴坦 头孢哌酮 45 氨曲南 哌拉西林 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 替卡西林 克拉维酸 哌拉西林 他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离鲍曼氏不动杆菌 的耐药率（R，n=171株） 阿米卡星 氨苄西林 舒巴坦 46 阿米卡星 氨曲南 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 哌拉西林 他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离嗜麦芽单胞菌 的耐药率（R，n=161株） 替卡西林 克拉维酸 复方西诺明 头孢哌酮 47 结论 广州地区医院细菌分离的部位以呼吸道和 泌尿道为主 最常见的菌种为铜绿假单胞菌、鲍曼不动 杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌因天然产生金属酶而对 碳青霉烯类和许多-内酰胺类抗生素耐 药 48 结论 非发酵糖革兰阴性菌的耐药性呈逐年增 加趋势，并出现大量产ESBLs菌株 非产ESBLs菌株对内酰胺类抗生素均 远较产ESBLs菌株敏感 舒普深对多种广州地区临床分离非发酵 糖菌属具有最低的总体耐药率 49 结论 铜绿假单胞菌等非发酵糖细菌是广州地区 院内感染的一类主要病原菌，且呈多重耐 药趋势 舒普深是本地区临床治疗非发酵糖细菌引 起的感染性疾病的经验用药首选 必须做好细菌耐药性的连续监测，指导临 床医师合理化和个性化用药 50 广州地区药敏结果推荐治疗 铜绿假单胞 头孢哌酮/舒巴坦(舒普深)、哌拉西林/他唑 巴坦、头孢他啶、亚胺培南、头孢吡肟 鲍曼不动杆菌 亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦(舒普深)、阿 米卡星 其他不动杆菌：头孢哌酮/舒巴坦(舒普深) 嗜麦芽窄食单胞菌 头孢哌酮/舒巴坦(舒普深) 51 优化抗生素治疗策略 De-escalation 52 优优化抗生素应应用，降低和预预防耐药药 合理使用所有抗生素 确定需要禁用、控制使用或限制使用的 抗生素种类及品种 抗生素轮换或循环使用（策略性换药或 抗生素干预策略） 联合用药预防耐药性产生 （Clin Infect Dis 1997;25:584) 53 降低ICU耐药菌的抗生素耐药措施 策略和措施 证据级别 优化抗生素治疗 指南应用的自动化系统 II 联合用药 II,III 感染病专家会诊 II 定期轮换应用和策略性换药 II 特定部位感染的经验性换药 III 限制预防用药，除非有明确指症 I,II 避免常规应用的抗生素清洁肠道和呼吸道 I,II (kollef MH.Ann Intern Med 2001;134:298) 54 已经提出或正在推广的策略 Tarragona策略（“降阶梯”治疗策略） 抗生素干预策略（循环或轮换用药） 转换治疗策略： 同类药物降级治疗策略 不同药物序贯治疗 短程治疗（尚待研究） 减量治疗（尚待研究） 55 Tarragona策略亦称 “猛击”原则或“降阶梯”治疗（de-escalation） 策略 NP最初经验治疗与病死率 研究者研究者 诊断诊断 治疗足够组治疗足够组 治疗不足组治疗不足组 P P Luna.et.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) 0.01 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Lerma.t aL Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.01 56 “猛击” 首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗 菌治疗最有可能改善NP/VAP患者的预后。延迟 使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实的VAP 将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床 诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要 是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提 供依据。 Kollef MH 57 “猛击” 其次，最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有 可能的病原体； 最初治疗的基本原则：猛击（Hitting Hard）； 最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现 G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂 片见G+菌应加用万古霉素。 Kollef MH 58 “猛击” 参考过去的抗