干燥综合征肾损害幻灯片课件

干燥综合征肾损害 泌尿内科 干燥综合征(Sjogrens Syndrome, SS)是 一种以侵犯唾液腺，泪腺为主的慢性系统 性自身免疫病。由于它以外分泌腺体为靶 器官，因此常被称为自身免疫性外分泌腺 体病(Autoimmune Exocrinopathy) n原发性SS的定义是继发于外分泌腺自身免疫功能异常的 口眼干燥，继发性SS除了口眼干燥外还伴有其他自身免 疫性结缔组织病，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关 节炎(RA)等。 n临床上主要表现为干燥性角、结膜炎，口腔干燥症，同时还可 累及其他重要脏器系统，如肺脏、肾脏、神经系统等。国外报 道肾脏受累可发生在大约1 867的pSS患者，国内报道其 发生率亦达50，且有文献认为，ss肾脏损害的发病率已占国 人自身免疫性疾病肾损害的第2位，仅次于系统性红斑狼疮 n(SLE)。 n原发性干燥综合征的欧洲诊断标准 (2002年 ) : n(1)持续 3个月以上的眼部干涩感 ,或反复出现的眼内揉沙感 ,或 每日需使用人工泪液 3次以上 。 凡有其中任何一项者为阳性。 ( 2)持续 3个月以上的口干症状 ,或腮腺肿大反复出现或者持续不 退 ,或进食干性食物时需用水送下。 凡有其中任何一项者为 n阳性。 n(3) Schirmer试验阳性 ( 5 mm /5 m in)或者角膜染色试验阳性 ( 指数 4为阳性 ) 。 n(4)下唇腺病理活检示淋巴细胞浸润灶 1 (每个浸润灶是指每 4 mm2的腺体组织内有 50个以上的淋巴细胞聚集 ) 。 n (5)唾液流率 115 m l/15 m in; 腮腺造影阳性 ;腮腺闪烁扫描法和 放射性核素测定阳性 ,三项中有一项阳性者。 n (6)血清抗 SSA抗体或抗 SSB 抗体阳性。 n(7)诊断原发性干燥综合征需达到 4条或 4条以上标准 ,其中一条 必须是组织学检查阳性或者自身抗体阳性 肾损害 n临床特征 n1.1间质性肾炎 npSS最常见的肾脏损害是小管问质性肾炎(tubulointerstial nephritis，TIN)， 多见于相对年轻的患者，其病理特点为以CD4+T淋巴细胞为主的细胞在间 质的浸润并伴有肾小管的萎缩和纤维化。临床表现可有尿液浓缩功能障碍 导致的低渗尿、完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1，也有少数表现为近端肾小管酸中毒 proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2或Fanconi综合征。 n据报道，RTA在pSS患者中的发病率高达2230，大多数表现为亚临 床的过程，通过酸负荷试验方能确诊，或者仅表现为较轻症状，一般不致 发展至肾功能衰竭，尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床 表现，但由于症状较轻，往往容易被忽视。 n111低血钾型远端肾小管酸中毒：pSS合并RTA 1的发病 n机制尚不十分清楚，可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉 n免疫反应，从而引起局部免疫性损害有关。Soy等研究认为ss引 起肾小管功能障碍主要是由于免疫机制和TIN所致，高免疫球蛋 白血症可能也有部分作用。而Bae等通过肾组织活检，经免疫组 织化学分析后认为，DSS导致RTA 1的直接原因与患者集合小管 上皮细胞的质子泵缺失有关。 nRTA l的临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、 低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化等，严重者出现肾 结石、肾钙化、肾性尿崩症等。这是因为RTA 1系由远 端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液 间无法形成高氢离子(H+)梯度。由于远端肾小管泌氢功 能障碍，H+不能排出，使尿PH持续6，而血呈酸中毒 表现，同时K+排泄过多造成低血钾症状。 nRTA导致肾结石的原因则是患者原尿中钙含量增多，肾小管细 胞内、小管外间质及小管内结晶沉着，同时酸中毒使能阻止尿 结石形成的枸橼酸盐排出减少，尿液偏碱性则易形成钙质沉着 和肾结石。因而临床上对肾钙化性结石患者，尤其反复出现者 ，不能忽视RTA为其常见病因之一。极少数患者甚至可能以 RTA 1引起的肾钙化作为SS的初发症状，因此对于RTA 1合并肾 钙化者，一定要注意排查pss的相关抗体。另外，许多患者可表 现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症、高球蛋白血症，再次 表明机体免疫系统功能异常，尤其是体液免疫在该病发病以及 导致系统性症状中的作用。 nRen等通过对我国130例pss患者的回顾性分析发现， n多达95例(731)合并RTA，而其中91例为RTA 1。RTA， n尤其是RTA 1在pSS患者中的高发病率提示pSS是RTA重 n要的发病因素之一。 n112近端肾小管酸中毒：RTA 2则是由近端肾小管酸化功 n能障碍引起，主要表现为HC03重吸收障碍，与RTA 1一样可 n出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症等。 nRTA 2虽可单独存在，但是更常为复合性近端肾小管功能缺 n陷Fanconi综合征的一个组成。后者由于近端肾小管对多 n种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸 n盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿 n酸血症及近端肾小管酸中毒，甚至因此引起骨病。 113 RTA与低钾血症 nRTA低钾血症是由于管腔内H+减少，从而K+替代H+与Na+交换 ，使K+从尿中大量排出所致。 nRen等晰究发现，pSS患者低钾血症的发生率相当高(469)， n而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTA l，从而提示 n低钾血症是诊断RTA的一个重要线索。低钾血症严重者可引 n起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病(呈现多尿及尿浓缩功 n能障碍)。低钾性麻痹是一种可逆的临床急症。众所周知，RTA 虽可引起低钾性麻痹，pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较 n为少见。但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致 n严重后果，因此对此类情况亦须提高警惕。 n114 RTA与骨病：部分RTA患者出现骨软化可能与酸中 毒、低磷酸盐血症及维生素D缺乏等相关。维生素D缺乏的原因 主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的免疫损伤造成1-oL羟 化酶活性下降，因此经肝脏羟化形成的25(OH)D，不能在肾脏 转化为1，25(0H)2D。加之肾小管对钙离子的通透性增加，重吸 收减少，致使患者骨矿化不良而出现骨软化，严重者还可引起 继发性甲状旁腺功能亢进症。 12肾小球肾炎 相比TIN，pSS患者肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)的发病率 较低，Manthorpe等认为其发病机制可能与循环免疫复合物 (circulating immuBe complexes，CIC)的沉积有关。GN的肾脏病理 表现可为膜性肾病、局灶节段性硬化、膜增生性GN等不同类型。 Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例(292)存在肾小球病变， 其中3例为局灶节段性肾小球硬化，2例为膜增生性肾小球肾炎，1 例为膜性肾病，1例为轻微病变。刘正钊等报道62例pSS肾损害患 者中8例(129)患者存在免疫复合物性GN，其中6例为系膜增生 伴IgA沉积，2例为膜性肾病。 npSS发生GN的临床表现可以为高血压、血尿、蛋白尿，甚至是 肾病综合征，小管间质损伤为主的患者较少出现上述表现。pSS 伴大量蛋白尿时，需警惕存在肾小球膜性病变可能。除此之外 ，发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生TIN的 患者。pSS病程后期出现伴有冷球蛋白血症的GN提示存在单克 隆或多克隆的B细胞活化，需警惕B细胞淋巴瘤的发生。而且， 与TIN相比，GN有着更多的上皮炎症外的表现，也常与冷球蛋 白血症和低补体C4血症相关，往往出现在pSS病程后期，并且 有着更高的致死率。口眼干燥症状往往先于GN出现，后者则与 更广泛的小血管受累，如触及性紫癜(palpable purpura)或其他血 管炎性皮肤损害，以及周围神经病变或B细胞淋巴瘤相关。 n替代和对症治疗：目前pSS尚无法根治，主要是替代和 n对症治疗。针对RTA，需保持电解质和酸碱平衡。 n22糖皮质激素和(或)免疫抑制剂：pSS肾损害给予中、小剂 n量的泼尼松即可取得较好的疗效。在免疫抑制剂中，除了常 n用的环磷酰胺等，麦考酚酸也可作为治疗选择之一。 n值得注意的是，由于不同肾脏损害的病理类型以及合并 n不同临床特征的患者对激素和(或)免疫抑制剂的治疗反应不 n同，治疗选择也应有所不同。一般认为，一旦出现TIN，应采用 n糖皮质激素治疗。 n对于肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润明显，或肾功能受累、高丙 种球蛋白血症明显、出现肾炎或肾病综合征临床表现的患者， 主张在激素基础上加用免疫抑制剂治疗。如肾活检提示。肾小 球硬化或纤维化提示对激素或免 n疫抑制剂不敏感。 n靶向治疗：近年来，针对pss潜在发病机制的靶向药物 n正越来越受到人们重视。CD20，CD22和BAFF(B lymph