糖尿病肾病的诊断与治疗课件

糖尿病肾病（DN）的防治进展 1 内容概要 糖尿病肾病概述及流行病学 糖尿病肾病的发病机制及危险因 素 糖尿病肾病的病理学改变及分期 糖尿病肾病的诊断和治疗 2 DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的 一种重要表现，是DM致残、致死的重要 原因 3 糖尿病肾病是一个综合征 持续白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿) 高血压 进行性肾功能减退(大量白蛋白尿后不可 逆) 大、小血管并发症的致残率及死亡率高 T1DM-大多死于尿毒症 T2DM-大多死于心脏病 4 糖尿病肾病流行病学 据报道，1型糖尿病DN发病率约为33%- 40%，2型糖尿病约为20% 1型DM约有40死于DN尿毒症；2型DM中 DN发生率约20，其严重性仅次于心脑血 管病 2001年向红丁等对我国30省市24000例住院 糖尿病患者调查发现，DN患病率为33%，其中 早期肾病18%，临床肾病13.2%，肾功能不全 5.3%，尿毒症1.2% 5 慢性肾衰的主要病因 70年代： 1. 慢性肾炎2. 慢性间质性肾炎 3. 糖尿病肾病4. 其它 90年代： 1. 糖尿病肾病 2. 高血压肾病 3. 慢性肾炎 4. 慢性间质性肾炎 5. 缺血性肾病6. 其它：如囊性肾病 6 DN已成为美国终末期肾病（ESRD)的 首位原因，占ESRD患者的34.2%，在长 期透析的患者中占50%。 DN和ESRD已经构成糖尿病患者健康 的重大威胁，必须给予高度关注。 7 2003年世界糖尿病日的主 题为： 糖尿病损害肾脏， 行动起来！ 8 糖尿病肾病的危险因素 1.家族史 2.血糖控制不良,高HbA1c水平 3.高血压 4.吸烟(对血管内皮细胞有损 伤作用） 5.血脂异常 6.病程 7.高蛋白摄入 9 糖尿病肾病的发病机制 DN的病因和发病机制是多 因素的各因素间存在协同或交互 作用 10 遗传与环境因素综合作用 遗传因素-可表现为家族聚集性和种族易感 性 DN的易感基因包括 肾素血管紧张素系统（RAS)基因 醛糖还原酶基因 内皮型一氧化氮合酶基因 葡萄糖转运蛋白基因 等 11 环境因素 肥胖 宫内营养不良 吸烟 药物 等 12 环境 因素 遗传因素 高血糖、高血压、高滤过、AGE受体异常 细胞因子异常、各种激素作用等 糖尿病肾病的发生、发展 13 代谢因素-高血糖 高血糖是引起微血管病变的重要原因 。其可导致肾脏肥大基底膜增厚，肾小 球与肾小管间质增生与纤维化等病理改 变。 糖尿病鼠在控制血糖水平后，基底膜 及系膜区病理改变可有一定逆转。DCCT 及UKPDS等研究均证实严格控制血糖可 延缓微血管并发症的发生。 14 高血糖引起糖尿病并发症的传统通路 多元醇通路活性增加 AGEs（终末糖基化产物）形成增加 PKC（蛋白激酶C）的激活 己糖胺通路活性增加 15 进展:共同机制学说-氧化应激 上述各种糖尿病并发症的通路可能是由一 共同机制所激发，即线粒体电子传递链过氧化 物产生过量。 16 过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代谢途径转向糖的过度利用。 此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为DAG增加，激活PKC；丙糖过多转化为 AGE的前体甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径 17 RAGE(AGE受体）表达增加 高血糖状态下，内皮细胞、巨噬细胞、肾小 球上皮细胞、系膜细胞等细胞上RAGE表达上调 其与配体结合后形成AGEs-RAGE系统可导 致 上调炎症因子的表达 促进血管内皮生长因子分泌，增强细胞增殖与迁 移 上调基质金属蛋白酶（MMPs)的表达及活性 激活多种信号转导通路如p38、SAPK/JNK MAPK、NF-B等，并使活性氧簇（ROS) 研究表明，阻断RAGE可以抑制肾小球基底 膜的增厚及系膜基质的增生，缓解糖尿病血管病 变 18 细胞因子与生长因子 高血糖通过多种代谢通路及信号转导途径 可诱导下游多种生长因子及细胞因子的表达。 如胰岛素样生长因子等,参与DN的发生发展 肾小球转化生长因子TGF-在肾脏肥大及细 胞外基质的聚积中发挥了重要作用。研究发现 其可能通过丝/苏氨酸激酶受体（smad)通路介 导足细胞损伤，系膜细胞增生等效应 19 血流动力学异常（高滤过学说 ） 在DN发生中，血流动力学异常起着关键的 作用，入球小动脉的扩张使肾脏呈慢性高灌注 状态。糖基化血红蛋白浓度的增加及粘附分子 的表达使血液粘滞度增加，红细胞变形能力降 低肾缺氧也可导致高灌注状态。多种激素及细 胞因子的刺激可以使肾血管扩张，肾血流量增 加。肾脏高灌注状态可以导致肾系膜细胞增生 。 平均动脉压的升高可导致高滤过状态加重 20 激素的作用 研究表明，胰岛素，生长激素，胰升 糖素，前列腺素，内皮素，血管加压素 ，心钠素等多种激素与DN的发生和发展 密切相关 21 RAS系统的激活 由高血糖、机械压力、蛋白尿等导致的 RAS系统尤其是肾组织内RAS的激活及AngII 产生的增加参与了DN发展的各个病理阶段。 除血流动力学效应外，AngII还可产生多种 其他生物效应如：诱导多种前炎症因子、趋化 因子，生长因子的形成；抑制足细胞nephrin的 表达等 故阻断AngII的效应也成为DN预防及治疗 中的重要环节 22 脂肪细胞因子与肥胖相关性肾病 脂肪组织分泌的多种细胞因子如：瘦 素、脂联素、抵抗素、TNF-、PAI-1、 AngII等可能单独或共同作用于肾脏，通 过肾小管水钠储留，交感神经激活，肾 小球系膜细胞增生及基质蛋白沉积等机 制，参与了肥胖相关性肾病的发生 23 有关进展 足细胞 近年来人们对肾小球足细胞愈加重视。 研究表明，肾小球足细胞的损伤和丢失是肾 小球硬化形成和发展的关键因素。糖尿病时 足细胞出现数量减少、足突增宽、足细胞脱 落等改变，从而导致蛋白尿的发生。高血糖 、高血压、氧化应激及NO等可直接损伤足 细胞并抑制nephrin等的表达，促进 VEGF,RAGE,TGF-而加重足细胞的损伤。 24 有关进展 Podocin是新近发现的肾小球裂隙隔膜上的一个蛋白， 参与肾小球滤过屏障的形成，DN患者中存在其编码基因异 常和Podocin蛋白表达下降，使nephrin诱导的肾小球足细 胞内信号转导功能障碍，足细胞减少而使屏障功能破坏。 骨桥蛋白是一种含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的分泌型磷 酸化糖蛋白，可表达于肾小管间质等。RAS,TGF，高血 糖等可诱导其产生，促进细胞外基质合成，参与肾小管间 质损伤及DN的进展 Galectin-3是一种具有多种生物学作用的半乳糖结合凝 集素，新近研究表明其参与构成了AGEs受体复合物，可能 通过促进AGEs的清除降解，调节AGES其它受体的表达等 机制发挥一定的组织损伤的保护作用。 25 糖尿病肾病的病理学变化 与糖尿病有关的肾病包括糖尿病肾小 球硬化症，肾小管上皮细胞变性，动脉- 微小动脉硬化症，肾盂肾炎及肾乳头坏 死等。 狭义的DN系指糖尿病性肾小球硬化症 ，这是一种以微血管病变为主的肾小球 病变 26 弥漫性病变：毛细血管基底膜物质增多， 系膜区大量基底膜物质沉积 结节性病变：肾小球系膜基质增宽，并且 出现Kimmelstiel- Wilson结节， 周围毛细血 管袢受压或呈小血管瘤样扩张。此型为DN特异 表现 渗出性病变：包氏囊内滴状物或肾小球毛 细血管周围半月形纤维素帽的形成，由糖蛋白 ，白蛋白及球蛋白等沉积而成 27 糖尿病肾病的表现及分期 分期肾小球滤过率病理变化 微量白蛋白尿或 尿蛋白 肾小球高滤过期 增高 肾小球肥大 正常 无临床表现的肾损害 期 较高或正常 系膜细胞增生，肾 小球基底膜轻度增 厚 仅在运动后出现 微量白蛋白尿 AER20g/min 早期糖尿病肾病期 大致正常 系膜基质增宽及肾 小球基底膜增厚更 明显 20200g/min （30-300mg/d） 临床糖尿病肾病期 减低 肾小球硬化，肾小 管萎缩及肾间质纤 维化 蛋白尿 0. 5g/d 肾衰竭期 严重减低 (55年，年，2 2型型DMDM确诊即应检确诊即应检 测测UAEUAE 之后仍需每年每年复查，以早期发现DN 发现MAU，应进行积极干预 32 正常微量白蛋白尿微量白蛋白尿显显性蛋白尿 24h尿ALB mg/d 300 UAE ug/min 200 尿ALB/Cr mg/mmol 25 微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（MAUMAU）的定义的定义 MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方 法可检测到的尿蛋白水平 33 MAU的意义 反映肾脏受血流动力学/代谢因素影响 的敏感指标 反映血管内皮细胞损伤 34 MAUMAU与与DMDM DM 90%DM 90%为为 2 2 型，合并型，合并DNDN的绝对人数远多于的绝对人数远多于 1 1 型型 2 2型型DMDM发生发生MAUMAU比率与比率与1 1型相似，但大量蛋白尿型相似，但大量蛋白尿 和和ESRDESRD发生率比发生率比1 1型低型低 一旦出现持续性显性蛋白尿一旦出现持续性显性蛋白尿 病情呈进行病情呈进行 性发展至性发展至ESRDESRD MAUMAU期为防治期为防治DNDN提供了早期诊断和有效治疗，提供了早期诊断和有效治疗， 并具有可逆转性的极佳窗口并具有可逆转性的极佳窗口 35 MAUMAU的进展及预后的进展及预后 DMDM出现出现MAUMAU后转归的报道后转归的报道 6-146-14年内年内6085%6085%发展至临床蛋白尿发展至临床蛋白尿 （回顾性（回顾性 研究）研究） 1010年年30-45%30-45%进展至临床蛋白尿，更有进展至临床蛋白尿，更有30%30%可可 消退消退 对对MAUMAU的早期筛查、危险因素的认识及的早期筛查、危险因素的认识及 干预措施的加强对改善预后可能发挥作用干预措施的加强对改善预后可能发挥作用 Diabetes Care,2001,24:1972 36 386例持续MAU 1型DM，随访6年 进展至显性蛋白尿19% 6年累积MAU消退发生率 58% MAU消退标准：连续两个2年期之间， UAE50% 与MAU消退相关因素： - MAU持续时间短 - 糖化血红蛋白 40mg/日） 临临床蛋白尿（300mg/日） 糖尿病神经经病变变 70.3% 56% 60 54% 64% 结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发 生和进展。 40 DCCT结束后的研究 EDIC称/DCCT/EDIC( Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) 对象：T1DM 195人 入选DCCT时年龄13-17岁 分组：1.一级预防组 125人 T1DM 1-5年 眼底正常 尿白蛋白排出率1g/24h者血压要降得更低 3. 尿蛋白尽可能降到正常 4 .ARB 或者 ACEI 可减少尿蛋白 5. 常需两种降压药：ARB或ACEI + 利尿剂 或 CCB 6. 联合治疗：降压药，他汀类，抗血小板等 7. T1DM 用ACEI，T2DM用ARB有肾保护作用 8. 轻度高血压单药可控制的首选RAAS阻断剂 9. 微量白蛋白尿者是用RAAS治疗的指证，即使血 压正常 47 ADA治疗指南，2005DN 对所有蛋白尿病人推荐使用ACEI或 ARB 控制血压130/80mmhg 48 糖尿病肾病的预防措施 （中国糖尿病防治指南） 积极控制高血糖、高血压和血脂紊乱，使其 达控制标准 应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 受体拮抗剂，从出现微量白蛋白尿起，无论有 无高血压均应服用 尽量选用长效、双通道排泄药物 从小量开始,无副作用时逐渐加量，服药时 间要久 要密切观察副作用 双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐 265mol/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物 49 ACEI/ARB在糖尿病肾病的治 疗中具有重要作用！ 50 ACEI治疗糖尿病肾病 阻断AT-I转化为AT-II 解除AT-II的后效应：Ald，钠潴 留，儿茶酚胺，血管舒张 缓激肽降解被阻断：血管内皮舒张 因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加 降压机制： 51 ACEI在糖尿病患者使用的优点 减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展 增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢 阻止肾内AT-II生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内 动脉压，改善肾血流动力学 ACEI抑制AT-II，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如 TGF-，PDGF（与肾病有关） 抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电 荷丢失，减低膜通透性，减少UAE 不影响性功能和自主神经功能 52 饮食治疗-限制蛋白质摄入量 益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄， 减慢GFR下降，延缓肾功能恶化 正常蛋白尿患者：1.0-1.2 g/kgday 早期DN患者： 0.8-1.0 g/kgday 临床DN患者： 0.6-0.8 g/kgday DN尿毒症者： 0.6 g/kgday 蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占 50% 53 纠正血脂异常 DM尤其伴肾病者血脂异常多见,一组 荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他 汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不 能完全用胆固醇改变来解释。 Kidney Int 2001; 59: 260 54 对肾功能不全的治疗 延缓肾损害进展： 限制蛋白质入 量。每日进食蛋白质0.6g/kg，同时 服用酮酸-氨基酸制剂 排出体内代谢毒物：采用胃肠透 析治疗，服用含中药大黄的药物 维持机体内环境平衡：应注意纠 正水、电解质及酸硷平衡紊乱 应使用促红细胞生成素及铁剂治 疗肾性贫血 使用活性维生素D3治疗甲状旁腺 功能亢进及相关肾性骨病 55 糖尿病肾病ESRD的治疗 主要有3种治疗方式 1.腹膜透析 2.血液透析 3.肾移植 56 糖尿病肾病ESRD的治疗 对糖尿病肾病肾衰竭的治疗目前倾向于早 期透析，如有较严重的水钠潴留、高血压或左 心功能不全经保守治疗疗效不佳，或出现恶心 、呕吐和乏力，或出现精神症状如睡眠觉醒 节律障碍或昏迷，或有高分解代谢，均为开始 透析的指征。 糖尿病肾病对肾衰竭的耐受性差，早期透 析能提高生活质量和改善预后， 故GFR降至 15ml/min时开始透析。 57 糖尿病肾病ESRD的治疗 腹膜透析适应征 1. 适合血管条件较差、建立动静脉 瘘有困难或堵塞者； 2. 腹膜透析超滤持续缓慢进行，超 滤平稳，适合血流动力学不稳定者。 优点： 1.无需抗凝，适合有活动性眼底出 血或脑出血者； 2.缓慢持续超滤有利于保持残存肾 功能 58 注意的问题 腹膜透析早期疗效比较好，与患者尚 有残存肾功能有很大关系；随着残存肾 功能的下降，疗效受到一定影响 由于采用葡萄糖透析液，可能加重高 血糖、