第十三章抗心律失常药ppt课件

第十三章 抗心律失常药 Anti-Arrhythmic Drugs 正常心脏在窦房结的控制下按一定频率进行的 跳动，当心脏的冲动起源异常或冲动传导障 碍时均可引起心律失常。它有缓慢型和快速 型之分，本章讨论的是治疗快速型心律失常 的药物。 l心律失常的发生与心肌电生理紊乱密切相关 ，而抗心律失常药也多通过直接或间接的方 式影响Na+、K+、Ca2+转运，以纠正心律失常 时的电生理紊乱发挥其治疗作用的。所以， 了解心肌电生理与心律失常的一般知识，对 理解该类药物的作用机制及指导临床合理用 药具有重要意义。 l第一节 心肌电生理简介 心律失常分类 缓慢型(100(100次次/ /分）分） 房性早搏、心动过速、 心房扑动、心房纤颤、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、 室性心动过速、 心室颤动。 （一）心肌细胞膜电位与离子转运 心肌细胞膜的选择通适性造成膜两侧离子分 布的差异，使膜两侧成为内负外正的极化 状态，此电位差称为静息膜电位，心肌和 浦肯野纤维为-90mV，窦房结为-60mV。 心肌细胞对离子的通适性呈现规律性变化 ，当Na+内流逐渐增加，膜电位随之上升 （负值减小），达到阈电位水平就激发可 以扩布电流脉冲，形成动作电位。动作电 位包括消极和复两个过程，按其发生的顺 序分为5个时相。 Na+ K + K + Na+ Ca2 + _ _ _ _ K + Ca2 + + + + + 0 1 2 3 4 l 动作电位：当心肌受到刺激或（自发的 ）发生兴奋，出现除极化，构成动作电位 。膜电位由-90mv上升到 约 +20-30mv； l 动作电位0相：钠通道被激活，大量Na+ 急速内流，使细胞内负电位迅速变为正电 位，形成除极，构成动作电位的0相上升 的最大除极速率 l 1相：是由于Cl -进入细胞内为主， k+外 流，所引起，此相称为快速复极初期； l2相：为缓慢复极期，是由于Ca+缓慢内流 为主(由L型慢通道流入细胞内而产生) Ca+ 、 Na+内流，k+外流相对平衡，维持100 ms的短暂平衡此期又称为平台期。 影响收缩的主要因素是 2相Ca+ 内流。 l3相：Ca2+停止内流，K+快速外流，膜电 位下降，直至恢复到应激前的水平，称为 快速复极期，0相至3相的时程合称动作电 位时程（APD）。 l4相： l 通过离子泵（Na+、K+-ATP酶）主动转 运，泵出细胞内的Na+并摄入K+，使细胞 内外的离子浓度及分布恢复到除极前状态 。在无自律性的心肌细胞，4相是水平的 静息膜电位。具有自律性的细胞（窦房结 、房室结区、房室束及浦肯野纤维）达到 最大舒张电位后，便自动缓慢除极，膜电 位又逐渐上升，形成一个坡度，称为舒张 期自动除极，这是由于K+外流逐渐减少， 伴随Na+（浦肯野纤维）或Ca2+（窦房结 、房室结区）持续内流所致，当达到阈电 位时，便再次产生动作电位。 在膜电位大（-80-90mV）的房室束、浦肯野纤维， 其舒张期自动除极主要是由于膜对K+的通透性降低而保持 着少量而稳定的Na+内流，使膜内侧的负电位逐渐减小， 当达到阈电位时激活钠通道，Na+快速内流，这些细胞为 快反应细胞；在膜电位小（-60mV）的窦房结和房室结区 处，因膜电位小于-60mV时钠通道不能被激活，而慢通道 被激活，此部位舒张期自动除极是由于缓慢的Ca2+内流形 成的，称为慢反应细胞。快反应细胞动作电位振幅高，传 导快，不易发生传导阻滞，因此安全度较大。若心肌发生 病变，膜电位减小，可转成慢反应细胞，安全度降低。 l(二)心肌电生理特性 l1、自律性 l自律细胞从最大舒张电位（相当非自律性心肌细 胞的静息膜电位）通过自动除极，达到阈电位后 激发节律性动作电位，心肌细胞的这种特性称为 自律性。自律性高低主要取决于舒张期自动除极 速度即4相斜率大小，如4相斜率大则自律性高。 凡能在快反应细胞第4相抑制Na+内流、促进K+外流 ，或在慢反应细胞减少Ca2+内流的药物，均能使4 相斜率降低，自律性降低。反之，则使自律性升 高。同理，若最大舒张电位增大（负值增大）， 或阈电位上移（负值减小），则到达阈值的时间 延长，亦可降低自律性。 l2、传导性 l指心肌细胞具有传导兴奋的性能。因心脏各 部位的心肌结构不同，传导速度各异。同类 心肌其传导速度取决于膜电位、0相上升速 率、动作电位振幅等。如静息膜电位负值大 ，则0相上升速率快，动作电位振幅大，冲 动的传导也快。按膜电位大小，浦肯野纤维 传导最快，窦房结传导最慢。 3、有效不应期 复极过程中膜电位恢复到-50-60mV时，细胞才对 刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这以 前的一段时间称为有效不应期（ERP），它是钠 通道恢复有效开放所需的最短时间。在此段时间 内心肌细胞对任何刺激不产生兴奋，或虽产生兴 奋，但兴奋并不向周围扩布。ERP的长短一般与 APD长短变化相适应，但程度可有不同。 正常心脏电生理-有效不应期 ERP 不可扩布 可扩布 抑制钠通道（或L-型钙通道）的复活过程，可延长 快反应细胞（或慢反应细胞）的有效不应期（ ERP ） -60mv 第二节 心律失常的异常电生理 与抗心律失常药的作用 心脏的正常收缩，是由窦房结首先发出 冲动，然后传至心房，引起心房收缩 ，再次房室结区、房室束及左、右束 支传至心室，引起心室收缩。当心脏 冲动起源和传导功能异常或两者兼而 有之时，就会产生心律异常。 1、窦性冲动异常 正常窦房结发出的冲动，每分钟60100次。如果每 分钟超过100次或低于60次，则分别称为窦性心 动过速或窦性心动过缓；如发出冲动不规则，则 引起心律不齐。 （一）冲动起源异常（一）冲动起源异常 l2、异位冲动的产生 l如果冲动不是发自窦房结，而是从心房、房 室结区或心室发出，则称为异位冲动。这些 异位冲动可分别引起房性、结性或室性心律 异常，如临床上常见的早搏、阵发性心动过 速、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤等。 （二）冲动传导异常 l单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异 常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由 病变引起的传导递减所致。 l折返激动（reentrant excitation）： 指一次 冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再 次兴奋原已兴奋过的心肌 l单次折返 期前收缩（早搏） l连续折返 心动过速，扑动或颤动 折返（reentry） 折返（reentry） 形成折返的条件： l解剖上的环形通路(reentry circuit) l发生单向传导阻滞 l相邻心肌细胞的ERP长短不一 心律失常的发生机制-折返 传导系统 正常 单向传导阻滞 逆向传导 建立折返环路 A. normal Mechanism of reentry l（三）抗心律失常药的基本作用 l药物影响心肌细胞膜的离子通道，通过改变 离子通透速度而改善病变细胞的电生理特性 ，达到治疗的目的 l1、降低自律性 l药物抑制快反应细胞4相Na+内流或抑制慢反 应细胞4相Ca2+内流就可降低心肌细胞的自律 性。药物也可通过促进K+外流而增大最大舒 张电位，使其远离阈电位来降低其自律性。 l2、改为0相除极速率影响传导 l药物通过抑制Na+内流，即可减慢0相除极速 率，减慢传导，使单向传导阻滞发展成为双 向传导阻滞，消除折返冲动如奎尼丁；或通 过促进K+外流，加大膜电位（负值），使0相 除极速率加快，改善传导，消除单向传导阻 滞，终止折返冲动如苯妥英钠。 l3、改变EPR及APD而减少折返冲动 l药物对此有三种可能的影响： l（1）延长APD、ERP，但延长ERP更显著。有 的药物即通过阻断Na+通道，使其恢复重新开 放的时间延长，则ERP延长。一般认为ERP和 APD的比值（ERP/APD）在抗心律失常中意义 较大，其比值越大，说明在一个APD中ERP所 占时间越长，冲动将有更多的机会落入ERP中 ，折返冲动易被消除。 l3、改变EPR及APD而减少折返冲动 l（2）缩短ERP、APD，但APD缩短更明显，所以， ERP/APD比值加大，称相对延长ERP，同样能取消折 返冲动。 l（3）促使邻近细胞长短不均一的ERP趋向均一，也 可终止折返冲动的发生，而减慢心率。一般延长ERP 的药物可使ERP较短的心肌细胞延长较多；使ERP较 长的心肌细胞延长较少，从而使邻近心肌细胞长短 不一的ERP趋向均一，减少或终止折返冲动。反之亦 然，缩短ERP的药物，使ERP短者缩短少些，ERP长者 缩短多些。所以，在不同的条件下，这些药物能发 挥使ERP均一的效应。 第三节 常用抗心律失常药 治疗手段药物分类 阻滞钠通道 类（钠通道阻滞药） 拮抗心脏的交感效应 类（肾上腺素受体拮抗药） 阻滞钾通道 类（延长动作电位时程药） 阻滞钙通道 类（钙通道阻滞药） 抗心律失常药的分类 类 钠通道阻滞药 根据复活时间常数（ recovery,从药物对通道产生阻 滞作用到阻滞作用解除的时间）的大小，本类药物又 可分为以下三个亚类： 复活时间常数阻滞钠通道药理作用 a 类110s适度 减慢传导、延 长复极 b 类10s明显明显减慢传导 抗心律失常药的分类 类型抑制的电流药理作用 类 肾上 腺素受体拮抗药 If、INa、ICa(L)自律性,传导性 类 延长动 作电位时程药 IK动作电位时程 类 钙通道 阻滞药 ICa(L)窦房结自律性 房室结传导性 抗心律失常药的分类 类：钠通道阻滞药 Ia类：适度阻滞钠通道（奎尼丁、普鲁卡因胺） Ib类：轻度阻滞钠通道（利多卡因、苯妥英） Ic类：重度阻滞钠通道（氟卡尼、普罗帕酮） 类：肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔） 类：延长动作电位时程药（胺碘酮） 类：钙通道阻滞药（维拉帕米） 类 钠通道阻滞药a类 基本作用：阻Na+内流阻K+外流 作用部位：心房肌、心室肌、普肯野纤维 代表药： l奎尼丁（Quinidine） l普鲁卡因胺（Procainamide） 奎尼丁 quinidine 药理作用 l基本作用：阻Na+内流 阻K+外流； (1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通 道复活减慢； (2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。 因此,显著抑制异位起搏活动和除极化组 织的传导性、兴奋性，并延长除极化组织 的不应期。 l药理作用 1、降低自律性： 对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流 ，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性； 2、减慢传导：抑制0相Na+内流， 使单阻 双阻，取消折返； 用奎尼丁后，因阻滞Na+内流 ，使得0相除极 速度和幅度降低； 3、绝对延长ERP（有效不应期）：又因阻滞3相K+ 外流，3相复极减慢，延长复极化过程； 绝对延长APD及ERP;例：奎尼丁; l4、抑制心肌收缩力 l奎尼丁剂量较大时，可抑制心肌收缩力，这主要与 抑制Ca2+内流，使心肌细胞内Ca2+减少有关。 l5、对植物神经的影响 l本品有明显的抗胆碱作用，即阿托品样作用；同时 尚有阻断受体作用使血管扩张，引起血压下降而 反射性兴奋交感神经，上述两种作用，均可使窦性 频率增加。 l 由于奎尼丁可以减慢传导,延长ERP, 因此,使单向传导阻滞变为双向传导 阻滞,从而消除折返。 l反应在ECG上： QRS波群增宽,T波低平； ERP、 APD均延长。 临床应用： 1、广谱抗心律失常药； 2、适用于快速型心律失常的治疗: 例:房颤、房扑、室上速、室速等； （1）转复：已用电复律； （2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止 复发用药。 不良反应： 1、口服几乎完全吸收, 有胃肠道反应,恶心、呕 吐、腹泻等； 2、金鸡钠反应: (1)头痛,头晕,腹泻等； (2)耳鸣,听力减退等； 3、心脏毒性较为严重-奎尼丁晕厥或猝死; 病人意识丧失,抽搐,呼吸抑制,室颤等严重不良 反应； 临床已不用，作为抗心律失常药经典药物。 药物互相作用： 1、奎尼丁与地高辛合用: 奎尼丁使肾对地高辛的清除率降低,从而抑 制地高辛的排泄,增强地高辛的血药浓度; 2、与抗凝药合用: 可竞争与血浆蛋白的结合率,可增加双香豆 素、华法林的游离药物浓度,使抗凝作用大大增 强,甚至诱发出血； 3、与苯巴比妥合用: 苯巴比妥类肝药酶诱导剂能加速奎尼丁在肝 中的代谢。 普鲁卡因胺 Procainamide 特点: 1、作用与奎尼丁相似而减弱； 2、临床主要用于室性心律失常,也可用于 室上性心律失常.静注给药适用抢救危急 病人； 3、对急性AMI所致的室性心律失常不作为 首选， 应首选利多卡因； 4、不良反应较奎尼丁少； 主要不良反应：红斑狼疮样综合征。 l作用和用途 l本品与奎尼丁作用基本相似，为钠通道阻滞药，通 过阻止Na+内流，抑制舒张期自动除极，使4相斜率 降低而降低自律性。钠通道受阻后，动作电位的0相 上升速率和振幅均降低，传导减慢。本品对K+、 Ca2+转运也有一定影响。致使PAD和ERP延长，但ERP 延长更显著，故有利于消除折返。 l与奎尼丁不同之处在于： l1、不具有受体阻断作用； l2、抗胆碱作用弱； l3、减弱心肌收缩作用较弱，副作用较少。 l主要用于室性心律失常，包括室性早搏及室性心动 过速；对房性心律失常也可选用，但对心房纤颤和 心房扑动疗效较差。 l不良反应 l口服常见恶心、呕吐。静注可引起低血压及窦性心 动过缓。过敏反应常表现为皮疹、药热、粒细胞减 少等。长期用药约10%20%的病人发生红斑狼疮样综 合征，停药后可消失。禁用于房室传导阻滞的患者 。低血压及支气管哮喘者慎用。 l丙吡胺（disopyramide） l又名达舒平。其作用与奎尼丁、普鲁卡因胺相似且 不良反应较轻，为广谱抗心律失常药，治疗量对血 压无影响，是普鲁卡因胺和奎尼丁的良好代用品。 l主要用于室性早搏及室性心动过速，也可用于心房 纤颤、心房扑动、室上性心动过速。对心力衰竭、 房室传导阻滞、窦房结功能低下者禁用。 类 钠通道阻滞药b类 基本作用：轻度阻Na+内流，主要促K+外流 作用部位：心室肌和浦肯野纤维 代表药： l利多卡因（lidocaine） l苯妥英钠（phenytoin sodium） l美西律（mexiletine，脉律定） 利多卡因 药理作用 l基本作用：轻度阻Na+内流， 主要促K+外流； l 阻滞激活和失活状态的Na+通道； l 对除极化组织（如缺血区）的 Na+通道（失活状态）阻滞作用强； l 当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅 速解除。 l心房肌APD 短，其Na+通道处于失活状态 的时间短，对房性心律失常效差； l心室肌APD 长，其Na+通道处于失活状态 的时间长； l主要作用于心室肌和希-浦氏纤维。 特别是缺血区性，例：AMI。 l 作用： 1、降低自律性： 选择性作用于浦氏纤维,促进4相K+外流和抑 制Na+内流； 2、相对延长ERP： 促进3相K+外流,缩短浦氏纤维的APD和ERP， 相对延长ERP ； （1）用利多卡因后的心肌动作电位变化: 利多卡因促进K+外流，使3相复极速度加快； （2）APD和 ERP 都缩短, APD缩短的程度大于ERP, 因此， ERP相对延长。 1、选择性促进心室内浦氏纤 维4相K+外流，4相坡度 自律性 2、相对延长ERP 3相K+外流 ，复极加快，APD缩短，ERP 缩短，但缩短APDERP，所 以相对延长ERP，期前兴奋 3、改善病区传导 3相 K+外流膜电位负值 0相去极速率传导消 除单向阻滞消除折返 高浓度Na+内流0相去极速 率传导单向阻滞变双向 阻滞消除折返 利多卡因对心肌AP、心电图及ERP/APD 比值的影响 ERP/APD比 值 0 1 2 3 4 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 动作电位时相 QS T 相应心电图 Q-T R ERP APD 3、影响传导： (1)治疗量: l 高血钾:减慢传导,使单向传导阻滞变为双向传 导阻滞(使单阻 双阻)，取消折返； l 低血钾:加快传导,用利多卡因能够加快病变区 的传导,使冲动通过病变区,这有利于消除折返运 动; （2）高浓度:则抑制传导,使单阻 双阻，取消 折返。 l 用利多卡因后的ECG：注意观察T波改变。 临床应用： 利多卡因的心脏毒性低，起效快，维持时间短 ，常作为室性心律失常的首选药，特别是急性病 例；首关消除明显，只有注射剂型。 1、急性AMI引起的室性心律失常为首选药; 2、室性心律失常:室早疗效好,可为首选药; 3、强心苷中毒引起的室性心律失常有效。 不良反应： 一般用量可见嗜睡、定向障碍。静注过快或过 重，可出现低血压、传导阻滞、心动过缓等。对 原有传导障碍者，可引起严重传导阻滞，甚至心 脏停搏。 v药物相互作用 v药酶诱导剂如巴比妥类药物，通过药酶诱导作用 加速利多卡因代谢，减弱其作用；药酶抑制剂（ 异烟肼），通过酶抑作用，减少利多卡因代谢， 增强其作用；普萘洛尔可延长利多卡因的半衰期 ，增强其作用；利多卡因可增强肌松药的肌松作 用。 v利多卡因用药要点： 起效快，维持时间短，不能控制慢性反复发作 的室性心律失常； 西咪替丁、普奈洛尔可增加利多卡因的血药浓度 ，合用时可酌情减量。 苯妥英钠 phenytoin sodium 特点: 1、作用: (1)与利多卡因相似阻Na+内流（抑制失活 状态的Na+通道），促K+外流； (2)心室肌APD长，其Na+处于失活状态 的时间长，主要作用于心室肌和希-浦 氏纤维。 2、应用：主要用于室性心律失常,对强心 甙中毒引起的快速型室性和室上性心 律失常为首选药。 (1)降低自律性：抑制 后除极及触发活动 ； (2)不减慢或加快传导； (3)可与强心苷竞争 Na+，K+-ATP酶抑制 强心苷中毒所致的迟后除极。 不良反应 静注过快可引起血压下降，偶致心动过缓、 传导阻滞，甚至心跳停止。 美西律（mexiletine） 特点：可口服，F=90%, t1/2为12h，口服的24小时 作用达高峰，持续68小时以上。 药理作用 作用与利多卡因相似 临床作用 室性心律失常,特别是心梗后急性室性心律失常 ，常用于维持利多卡因的疗效。 不良反应有恶心、呕吐，长期使用可见神经症状、 震颤、眩晕、共济失调等。 妥卡胺（tocainide） 又名妥卡尼、室安卡因，是利多卡因脱去二 个乙基加一个甲基而成。作用和用途与利 多卡因相似，但口服有效，也较持久。 不良反应与美西律相似。 c类药物 c ：明显抑制钠通道，抑制0相钠内流，抑制 传导 代表药物：普罗帕酮、氟卡尼 普罗帕酮（propafenone） 与普萘洛尔化学结构相似，具有弱的-受体 拮抗作用和钙通道阻断作用 l药理作用 v自律性：降低浦肯野细胞的自律性 v传导性：减慢心房、心室、浦肯野纤维的 传导性 vAPD和ERP：延长 普罗帕酮（propafenone） l临床应用 室上性和室性早搏、室上性和室性心动过速 l不良反应 v胃肠道反应 v低血压、房室传导阻滞 心电图出现QRS波增宽超过20%以上，或Q- T间期明显延长者，需减量或停药 氟卡尼（Flecainide） 减慢传导作用显著 广谱抗心律失常：室上性、室性心律 失常 类：肾上腺受体拮抗药 l竞争性阻断受体，抑制受体激活所介导的心脏生 理反应 l抑制Na内流，具有膜稳定作用 l代表药物：普萘洛尔 阿替洛尔 美托洛尔 普萘洛尔（心得安） 抗心律失常作用 1、减慢窦房结和房室结舒张期自动除极速率，降 低其自律性，减慢窦性频率，在运动或精神紧 张引起心率加快时作用更明显。 2、治疗浓度缩短浦肯野纤维APD和ERP，高浓度则 对窦房结ERP有明显延长作用，这和减慢传导的 作用一起是该药治疗室上性心律失常的基础 普萘洛尔（心得安） 3、延长心室肌因儿茶酚过多而缩短的有效不应期，减 弱心肌收缩力，产生负性肌力、匀性频率和负性传导 的作用。 急性心肌梗塞后并发心律失常与体内儿茶酚胺大量释放 有关，儿茶酚胺可使心肌细胞内的cAMP增加，从而引 起自律性升高，传导加快，不应期缩短并致心律失常 。受体阻断药正是对抗儿茶酚胺引起的这一系列代 谢变化，故对防治心肌梗塞后并发的心律失常，具有 特殊的重要地位。 普萘洛尔（心得安） 作用部位：窦房结、房室结 临床应用： 室上性心律失常：房颤、房扑及阵发性室 上性心动过速 室性心动过速：室早、室速（运动、情绪 波动所致） 缺血性心脏病 阿替洛尔、美托洛尔 l作用及应用同普萘洛尔 对1受体选择性高，可用于糖尿病和哮喘 患者。 类 延长动作电位时程药 基本作用：阻滞K+通道； 阻滞Na+通道； 阻滞Ca2+通道；阻断、受体 作用部位：广泛 l代表药： 胺碘酮（amiodarone） 索他洛尔（sotalol） 胺碘酮 药理作用： 1.明显延长APD和ERP：阻滞K+通道，Q-T间期延长 2.降低自律性：阻滞Na+ 、Ca2+通道 3.减慢传导：阻滞