慢性粒细胞白血病治疗进展课件

慢性粒细胞白血病治疗进展 CML治疗专家共识2010版 肖若芝 中山大学附属第三医院血液科 Date1 前言 n慢性髓性白血病(CML)是骨髓造 血干细胞克隆性增殖形成的恶性 肿瘤，占成人白血病的15，全 球年发病率为16210万人 。我国1986至1988年在全国22 个省、市、自治区46个调查点进 行全国白血病发病情况调查显示 CML的年发病率为03610万 人。 Date2 前言 中国 CML患者较西方更为年轻 化，国内几个地区的流行病学 调查显示CML中位发病年龄45 50岁，而西方国家CML的中 位发病年龄65岁。 Date3 前言 nCML治疗的主要目标是达到细胞 遗传学甚至分子学反应、预防疾 病进展、延长生存期、提高生活 质量和治愈疾病。目前，异基因 造血干细胞移植(allo-HSCT)是 唯一有望治愈CML的方法，但伊 马替尼的出现使移植的一线治疗 地位受到挑战。 Date4 前言 n在CML的治疗中应该详细评估患者 的全面情况后，向其推荐优势治疗 选择，参考患者治疗的选择意愿， 进行下一步治疗。 Date5 前言 n现参照2010年慢性髓性白血病 NCCN肿瘤学临床实践指南第2 版和2009年欧洲白血病网(ELN) 专家组的治疗推荐，并结合中国的 实际情况，经过30位血液学专家 研究讨论后制订了慢性髓性白血 病治疗专家共识(2010版)。 Date6 首选一线治疗 n病史/体检 n血常规 n生化检查 n考虑HLA检测 n骨髓穿刺 + 活检 形态学 原始细胞% 嗜碱细胞% 细胞遗传学 FISH PCR Ph-且 BCR/ABL - Ph+或 BCR/ABL+ 评价其他疾病 非CML 伊马替尼400mg 每日一次 成 人 慢 性 髓 性 白 血 病 慢 性 期 CML治疗推荐策略-1 初诊CML-CP治疗 Date7 3个月监测和治疗 CML治疗推荐策略2 CHR, 无任何CyR 血液学未缓解 或血液学复发 如能耐受增加伊马替尼剂量 至600mg最高为800mg 尼洛替尼 评估是否进行HSCT 临床试验 继续原剂量伊马 替尼治疗 CHR，且有CyR 3 个 月 评 估 包括骨髓细胞遗传学和 血液学监测 评估依从性和药 物间相互作用 考虑突变检测 Date8 6个月监测和治疗 CML治疗推荐策略3 微小细胞遗传学缓解 无细胞遗传 学缓解/细胞 遗传学复发 继续原剂量伊马替尼治疗 或如能耐受增加伊马替尼剂 量至600mg最高为800mg 尼洛替尼 评估是否进行HSCT 临床试验 继续原剂量伊马替尼治疗 完全/部分细胞遗传学缓解 6 个 月 评 估 骨髓细胞遗传学监测 评估依从性和药 物间相互作用 考虑突变分析 Date9 12个月监测和治疗 CML治疗推荐策略4 尼洛替尼 评估是否进行HSCT 临床试验 部分细胞遗传学缓解 无/微小细胞遗传 学缓解/遗传学 复发 继续原剂量伊马替尼治疗 或如能耐受增加伊马替尼剂量至 600mg最高为800mg 完全细胞遗传学缓解 12 个 月 评 估 骨髓细胞遗传学监测 评估依从性和药物 间相互作用 考虑突变分析 继续原剂量伊马 替尼治疗 Date10 18 个月监测和治疗 CML治疗推荐策略5 18 个 月 评 估 骨髓细胞遗传学监测 微小/ 无细胞遗传学缓解/ 细胞遗传学复发 尼洛替尼 轻中度不敏感耐药：增加 伊马替尼剂量最高800mg 临床试验 尼洛替尼 评估HSCT 临床试验 继续原剂量 伊马替尼治疗 完全细胞遗传学缓解并 达到主要分子学反应 部分细胞遗传学缓解或 达到CCyR但未达到MMR 评估依从性和药物 间相互作用 考虑突变分析 Date11 HSCT的后续治疗 CML治疗推荐策略6 细胞 遗传学 缓解 未缓解或复发 撤除免疫抑制剂（监测） 阳性 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 阴性 伊马替尼或尼洛替尼 DLI IFN 停用免疫抑制剂 临床试验 伊马替尼或尼洛替尼 DLI IFN 临床试验 PCR监测（外周血） 前2年每3月1次 此后3年每6月1次 Date12 CML治疗推荐策略 7 nSokal高危而移植风险较低年青患者CML-CP患者：可选择一线allo-HSCT治 疗（在移植前建议给予伊马替尼治疗，且在移植前伊马替尼停药至少2周 ) n加速期或急变期：伊马替尼600800mg/d初始治疗，如果回复到慢性期， 可继续应用伊马替尼治疗，如果有合适的造血干细胞供者来源，及早进行 allo-HSCT。有T315I突变或二代TKI不敏感者及早进行allo-HSCT n既往干扰素治疗患者评估见后表 Date13 Sokal评分 n意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研 究组提出相对危险公式，可供参考。 n相对危险=exp0.0116(年龄- 43.4)+0.0345(脾大小- 7.15)+0.118(血小板数/700)- 0.0563+0.087(原始细胞百分数- 2.10) n低危组(1.2)。 Date14 伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗 CML治疗推荐策略8 骨髓细胞学 流式细胞检测 细胞化学 过氧化物酶 TdT 细胞遗传学 ALL诱导化疗 髓系 伊 马 替 尼 治 疗 中 疾 病 进 展 加速期 尼洛替尼 或HSCT(如果可行) 急变期 淋系 临床试验 临床试验 HSCT(如可行) HSCT(如可行) 临床试验 AML诱导化疗后参考 NCCN AML治疗指南 Date15 干扰素治疗患者的后续监测和治疗 CML治疗推荐策略9 6 个 月 评 估 血液学监测 未达到血液学 缓解/复发/不能耐受 伊马替尼 评估HSCT 血液学缓解继续原方案治疗 Date16 12 个 月 评 估 骨髓细胞遗传学监测 未达到部分 细胞遗传学缓解 /遗传学复发 伊马替尼 继续原方案，每6个月 进行疾病评价，直到完 全细胞遗传学缓解 伊马替尼 评估HSCT 继续原方案， 3年后考虑停药 完全细胞遗传学缓解 部分细胞遗传学缓解 CML治疗推荐策略10 干扰素治疗患者的后续监测和治疗 Date17 CML-CP治疗反应的定义 *根据国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率 血液学反应应（HR）细细胞遗传遗传 学反应应（CyR ） 分子学反应应（MR）* 完全 （CHR） 血小板计计数： 90% Date18 血液学不良反应处理 1 慢性期： （1）3/4级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计 数ANC1.0109/L）：暂停用药，直至 ANC1.5109/L。 i.如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始 治疗； ii.如停药后ANC 1.0109持续超过2周，剂量 需减少25%-33%（不低于300mg/d）重新开始治 疗。如持续中性粒细胞减少，可用生长因子联 合伊马替尼治疗 Date19 血液学不良反应处理 1 （2）3/4级血小板减少（血小板计数50109/L ）：暂停用药，直至血小板计数75109/L 。血小板计数30109/L应输血小板 i.如在2周内血小板计数恢复，以原用药剂 量重新开始治疗； ii.如停药后血小板计数50109/L持续超 过2周，剂量需减少25%-33%（不低于300mg/d ）重新开始治疗。 Date20 血液学不良反应处理 1 （3）3/4级贫血：尽管促红细胞 生成素（EPO）治疗有效，但近 来CMS（联邦 医疗保险及医疗 补助中心）和FDA指南均不支持 在髓系恶性肿瘤中使用红系刺 激因子。建议输注红细胞。 Date21 2. 加速期和急变期：发生3/4级血 细胞减少时应行骨髓检查，鉴别 疾病进展和药物相关性骨髓抑制 血液学不良反应处理 2 Date22 血液学不良反应处理 2 （1）如果全血细胞减少与疾病本身无关： i.且全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减 量至400mg/d或300mg/d； ii.如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼 ，直至ANC 1.0109/L，且血小板计数 20109/L，然后重新以300 mg/d开始伊马替 尼治疗。加用细胞生长因子 Date23 血液学不良反应处理 2 n2）如果患者存在顽固性中性 粒细胞减少和血小板减少，可 以采用生长因子和伊马替尼联 合使用。 Date24 血液学不良反应处理 其他 建议第一个月内尽量不要停伊 马替尼，至少300mg/d，同 时加强输注红细胞、血小板 和细胞因子等支持治疗） Date25 非血液学不良反应处理 1 3/4级非血液学不良反应处理： （1）3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如 果对症处理无效，按4 级不良反应处理 （2）4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至 1级或更好，然后考虑减量25%-33%（不少于300mg/d ）重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新 药临床试验 Date26 血液学不良反应处理 2 （3）具体措施： i 2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至1级 减量25%-33%（不少于300mg）重新开始治疗. 评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚 可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验. ii. 腹泻：对症支持治疗. iii. 水肿：利尿剂，支持治疗. Date27 血液学不良反应处理 2 niv. 体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药 或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（LVEF）. nv. 胃肠道反应：餐中服药并引一大杯水送下. nvi. 肌肉痉挛：补钙，运动饮料. nvii. 皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药 物减量、中断用药或停药. Date28 ABL 激酶域突变检测推荐 CML 慢性期：对伊马替尼初始治疗失败者，除外患者的 依从性外,应检测BCR-ABL区点突变(可根据患者的检测结果 )，如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可增加伊 马替尼治疗剂量，如果突变是伊马替尼高度耐药的患者可 选用第二代TKI,如尼洛替尼。如果是T315I突变应考虑allo -HSCT Date29 ABL 激酶域突变检测推荐 CML加速期或急变期：建议当 持续未获得完全血液学反应以 及疾病进展或丧失曾获得的疗 效时，除外患者依从性问题后 应（考虑）检测 Date30 伊马替尼耐药机制 nBCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发 性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突 变，约占耐药患者的50%-90% nBCR-ABL过表达，约占耐药患者的 10%） nBCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原 发性耐药”，慢性期患者发生率约 为5%，急变期患者为30%-50%）。 Date31 克服伊马替尼耐药的主要策略 n加大用药剂量（800mg/d） n使用新的ABL抑制剂（如BMS-354825 ，AMN107） n使用下调BCR-ABL蛋白的药物（如 Geldanamycin，17-AAG以及联合使 用其他信号转导抑制剂（如法尼基 抑制剂）等。 Date32 参加讨论专家 Date33 Date34 n原发耐药 起始治疗剂量300mg/d,3个月内 无血液学疗效 n获得性耐药 血液学疗效消失 完全细胞遗传学缓解消失 疗剂量400mg/d，治疗3 个月后 没有获得轻度细胞遗传学缓解 间隔3 个月以上检查Ph 阳性骨髓细胞数增高30% 治疗剂量400mg/d，治疗6 个月后 Ph 阳性克隆出现 新的细胞遗传学异常 Date35 Q4w(Ftz#FNhjZ1YnEFubXxa%UZaPH#EPsKB4npd$A6No72cEimTMqsXIO2Fj4&UGn%lwnZ0UE#Skyt9L5uPr)uPVG5e$qKz*4$yFma1$PvAa2gSOqy42qyFxeX5C(k0+eO&P6-brfQyxK*cTrsIL0vccLNlo-cbtL54VCjMfxxm(y14&0QnmgxXhU5u#Xv-mysoQFW8ijDCt*2Fg557)$f4piMS%9wXRONZxmU)BH$R5G8RV#d!rfxQaSA%*UY0Hc!EfOB4t32te+)TRp$pYqzzVI9$9P9*2X+BJzDy*6272)oz)(9Nj!XI!38MxQ#3nzC%agarATtYtADQwS3&3Y%jWiICbP9r3l!Xe27cJuzVl&KsaYuY41M- !njMxI5PVREn6EMJuCjpWSrxBJuAeuupekemZp%+0aNBBALtjcxStrLLWJkw8G(EyU&dZ!w8kk+Vc2vrqhH0R5rJpV#z4d9IuSJJ2vHJp0gP(zHJqrHQRC58fN!yzzLAt3ZTNMMT-qAItYXqqWKWi*WW%3chky!CzK*T8Gt#vCYdIx7Ok%PMbXEurFzPph9H1-+0#cceKaqKRcmTv0QkVyh-WiT(&Z-D3vDN2$6t!GiIAiplw1&lG2Q0G1RMKs3Mm1LNz3kcKLc9zdl3H0lDMo(vUR-!%z%p5uty8uJnZ9O3ntMB!63(FgFYvtD%kX4!jnkRBR6BiAwswKX$ugo7f- vI+B0DFvIy54!WY!%GR5IvE3(aiXU5MA)UBhEXAzMpJ*t9QOh3m&aFMQUH2lOy1S2CpfFdmYc!QOVKCb(p(qZC&Nhi)9+2f%DmJ#(H)GF*R1Zil1xOTO#2bfpH5KGbdz9QTwIx+K&jzSIX!7bcKWcoAhhBxL3h3JDp-K)wc!pL)wd7UeXBhzZn-X(sdt5i0pq5DXAxzA1b1CWO4JvSxKm+74$+mX020PQzE($Q85X#K%7-J84Nh$RJf1eYBXBFB&7a6)YTU*jZPA%!pdX6tQgBTM$-ly(XJDGKkiG9vKwfffat3p6W-)Z$NxP*vi8YsLj$z+6%)k(+x2DzWx8)KdVpG8O$I%(A#S5y- N%fX(nl1KBs3C8X$*NkcWqm+MgTlVe)Z)q5cNMdj)ntdB+(pUdHKHJ8i%cE7UX!65D#G$HR+2n92mlErXefuH0k0XIoA6!*m4gZ+O1wSl2FH#!XWoYtxGOzS2DySO06$11%1m1p(gbJYrAiYSMs0)y)sOZUwWV7-qlHszL81VZ1gF2TIKraUEA- JB0ICs!4Gm#TGdx6IHqkGf9kI6KhXoS1vJavb3ks1zfT+oo7t5msKz2P6)7iCjevE&oc2GWcO32P0$ngFd8Sa725pje8I4PTpI4Q+Ll1qtGx5RpGezxm(B5aSUuSO!hRm&Bw2VSx*2TCKW8exFBnjas)QsI4A(P1Pt*xW#m#mWw5I1dcv1y7i!(6mhA+!b2U2+6#CmvbQX1M&nx$%tjwYUZq#5z+*qmZ0ZuTAxz(%(o11IzA3MPliuzTP!q8IJD!XopeKVln(jmI9VGwmpH-%82ZJH&T$05FzFc7BT*cKE&HC#njU0J4RIKU)akng*s&6KWneVt1Mov#UTG5tFH!$HTjrwbi&q!TSTUQFjR-$1Z9CfkUsr&#nLmOa6vgTAQ9w7bkO-yH#e$Dk9ar!OF- &aj12&vpX7)&6*XESczcYAK*J0V(*N$7kro9M(%y#e3-&kQB0$RB9fjpSnfDg35mpZUQ1v(A5H2mtiX3!gmAl3FH*V$kAM1q1SagBj64nlS(-Wz7LgZGyE%$zZepZUYiIJ-u7jsSg-x59nzk(qwjZg*Q*atVpnlDj4x9Ms1V6br8kiil(zKKBUHAPB)6(H6xTs4Lq5ufXOa)ajK4xPjV+l!(v6Du+hv5g*heGc)%Cv8cp&*D0P7wx8MnaG4S0nc0O5IruUALj3p3u7$K-w22rj#aD1ybHtQTjE$5sYoZoQ- 3!4Z0ZTn(aXu4GFkU64IJ0yh7$uAm)%7zxXaxIa)TIg&vGXg4gR)1HInzUxszX59X7HnIC81(udHBcFRN+1g8E%507u3kRaxP)iKb!IqUM5y4vq3z92!5*vHemgHfbNObcW77!wEf%!iQ8ecOu$cfDbwH*vxYJ5ipm6J$Xrz9hPL$6p1vads1rnO-BER-T8vXAwFZgK53TWR4LY+Us%asoX%x+*KNL(kZNZspUQi3hU5jk6AZMZtzmb-fxd2bJ20Us%qWlFZ*PaC9QKxVBum9h-Yc)Q$YE1b*ldEq&rE)f!4HqED8p#k66msf!Y6IogglqtqmMdms- xB%c4nArJROSUIt2wZ0C+GOhm2+XL)h*Yrhg4HGWo2wsEsC*EpigjltV8SU(FYbjX5zH0icjgei8XmEzuiCaWHd+C7vIbVgHLLH5gyam0gmS5b5G#m1KSYnRY%!PuX)0gjyXjRgL-b9Kfm+j%7UIHqrC&zw4-M5NGXvx-1JFMx#qgghiaCF+n0y%llYT3JxyL*h%J03HwQNgqy5$wItTCxxzysdVdls-x+ztg7U2kfct)(weRtuVFVBUVjvtkNlPfTkx%uyj3w6O%Qgxym1LdEJw1NbAaQVs(iNNUp%qUeMh)!3*8Gf493rws%Eyb8+*yfP*Ypw5oW&Sgz#F+ojaj2#&$BP)P1&zSTZdIrD+aA- hUW*MGI)(!zmltGU(vxUpYGd83hYWoSFZO2nGW&#I8lp&B0EgF!qCoX!a4Ml0*cQM3%ldGddzH5-!cMsllv1Ban-r$rA#uqFQ*a+)XFM5pOTdi(b17pPp%Ajx0gQFMv%eveU24H$jN6uKPEp4mMHs7S0zPiYCbsWv%dg+s5y5J!CF+IEnLbVj0%w3mfOQgb1q1e*1!fLqM6az+LtPBUvwTo9vrcennnVdb8(+*m3n+uTKG&)raR6k-5tB+wb)0QLP!6lw-56DTzE#9j#ml$vNvh5#GcFSYjra3c8&L- 6BMwcrJ0)jjFh9I%zTEpv*A8a)MPI8KxIbmYYhw72vTYEz3k+&H*L0(uqS)Z+J3qv)FE0gOu3M$MATKl6a6Mm$000UENtU$31xnE9)2jZsC+8ITFlx5F(y0K*(OjN0c%nDPQ4QVba#1Nf+bwVbARIU+D2Q3Zm$-3o6exVcDKxuZtXCx1*AH%FWdG$arL2Deix2wvaTNvPJNqE4G7CY-$(JUn6&FiB*a%rRt5NdzKDa7iG0KFV5P$IQDpeql3FNUik%AxaBzM&DISMMPv*drVKAObmNafk)Yh!F9e4N10HQ5A3E7%gt11u4-SpQIZ0- z1HKPmU!(DZMKAhRAF+X7EgeMs9zNeKpD#tuMf6p3gBfeKdlf7$Ysij8R7aW5#aJCqtvc1LgX0gmiJlmQHzGtD40q!RUK%66G#ZAUJ0KrPNDrxTZzooNlFGlKF3y5jnPudl4FQJ#PrVCS52z6SssX8PAmn)NjTGN7!6MyUcf3#-iqzZL7Fidu10x3D3Kk)B78L(e64gJnpTYBYk7aX&vv*LQRX8Is)AJe3+ChKKWM3nZJBDUj4jRQeg#o7MlKHvdrL5MzYt$aGayw!w7&F9pH%n%PMm&4VV+TS6U0uwCIKGrAaq65jWAO7m)E+lDT1oV1cwDTvTwZm4fYjDR$rbXbHK7RTgfV(Rh0)5lFJrgitKD!1Gg9HPz0ltsmia9gCuXE6iI0FCYuik2T+eAYI5&mwBD54xfj$pVH1nm%*- brVHXBRD)sGz$ks$T34*OQuQJuz78hYkaniq(#Ixn&V1XTeru9psGCkozXEcIYUtY0WLED(UiBQLGAr9Q9js%JgpD!jMNRzbTr1NXT1ZDZIJHCCF)99+UD8jdnTpbJ7!mHAub9e!yu!fCWGeLMb-eo$W2-k1+x3u)PqPL%C%rbU2*#1h8s64yWv#uF5+7gVQ3Y)DQwqOxjfpQtuJV1E8whO5kil636h#mzbUY4x*L1zhpmd0ZRPDlCIaZyJYZti5SbSswXb(OWnW!79IBKultWsDvBDf9hZboWSeeKq7Y5WosVwv2MJlJ*wxvl)1NTDlAY97181uzl2g+bhIjl