慢性阻塞性肺疾病现代诊治课件

慢性阻塞性肺疾病现代诊治 COPD （Chronic obstructive pulmonary diseases） 国外：患病率3.56.7%。年死亡300万。 我国: 15岁以上人群中COPD的患病率约占3.17% 10年死亡率50%， 近三十年死亡率：Stroke 64 % CVD 35 % COPD 163 % All other causes 7 % 1963年William首先提出COPD 1995年ATS：COPD诊治指南 1997年中国慢性阻塞性肺疾病诊治规范（草案） 2001年美国NHLBI/WHO慢性阻塞性肺疾病全球倡议 （Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) G O L D 2002年我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南 慢性支气管炎肺气肿 【定 义】 1997：COPD是具有气流阻塞的慢性支气管炎或（和）肺气肿 FEV180%预计值。 气流阻塞 COPD 2002：COPD: 是一种具有气流受限(airflow limitation)特征的慢性疾病， 气流受限不完全可逆 (not fully reverible)、 呈进行性发展 (progressive)， 与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。 (associated with an abnormal inflamatory response of the lungs to noxious particles or gases) 吸入支气管扩张剂后 FEV180%预计值， FVE1/FVC70% Fiel adapted from Snider 1995 2002：慢性咳嗽、咳痰（常先于气流受限多年存在） _COPD高危期（并非均会发展为COPD）。 少数患者仅有不可逆性气流受限，而无慢性咳嗽、咳痰症状 支气管哮喘气流阻塞具有可逆性，不属COPD。 已知病因或具有特异病理表现并有气流阻塞的一些疾病不属COPD， 如肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎等 慢性支气管炎 肺气肿 哮喘 COPD 气流阻塞 1 11 2 3 5 4 6 8 9 7 10 【病因】 Risk Factors Host Factors： 1Gene factor： hereditary deficiency of 1 antitrypsin（1AT） 1 antichymotrypsin， ABO secretor status， TNF- ， microsomal epoxide hydrolase， glulathione S-transferase， the complement component GcG， microsatellite instability 2Lung growth 3Bronchial Hyperresponsiveness（BHR） 二、Exposures 1Tobacco Smoke：main risk factor（1520%） （Passive exposure） 2Occupational dusts 2: 67-74 1.00 0.50 0.80 0.60 COPD病人 重新住院存活率 0579123468211011 0.90 0.70 ICS治疗组 对照组 ICS/LABA 联合治疗组 LABA治疗组 * * p 0.0001 vs 对照组; p=0.012 vs ICS组 p 0.04 vs 对照组 临床试验摘要 降低死亡率 ICS +/- SAL 3 年 1,529New Mapel et al. (Lovelace and KP-GA, 存活率) 降低死亡风险 ICS 3年 6,740ERJ 2003 Sin et al. (Alberta, 存活率) 降低死亡率或再次住院率 ICS +/- LABA, 1年 4,263AJRM 2003 Soriano et al. (GPRD,重新住院) 降低死亡率FP +/- SAL 3年 4,665ERJ 2002 Soriano et al. (GPRD, 存活率) 吸入激素可以降低再次住院的或 死亡的风险, 1年 22,620AJRCCM 2001Sin & Tu (Ontario) 吸入激素有降低死亡率的趋势, 3 年 n = 751 ERJ 1999 Waterhouse et al. ISOLDE 随访 关键发现n发表作者，年份及试验 糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制 皮质激素受体 热休克蛋白90 核膜 mRNA nGRE NF-B、AP-1 +GRE 激素反应靶基因 X 细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1 粘附分子 脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶 GCS GRE 糖皮质激素 反应分子 Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990. 糖皮质激素对基因转录的作用 增加转录 脂皮素-1 2肾上腺受体 核酸内切酶 分泌型白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI) 中性肽链内切酶 ACE MIF IL-1受体2 降低转录 细胞因子（IL-1 、2、3、4、5、6、8、11、12、13、 TNF-、GM-CSF、SCF、RANTES、MCP-1、MIP-1 ） 诱生型一氧化氮合成酶（i NOS） 诱生型环加氧酶（COX-2） 诱生型磷脂酶A2（i PLA2） ET-1 神经激肽受体1（NK1受体） 粘附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-选择素） 平滑肌 功能障碍 气道 炎症 炎症细胞的渗出/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚 支气管狭窄 气道高反应性 过度增生 炎症介质释放 症状恶化 长效2受体激动剂激 素 激素与长效2受体激动剂作用互补 吸入激素与长效2激动剂的协同作用 吸入激素与长效2激动剂 作用机制不同，作用于不同环节 吸入激素与长效2激动剂 在细胞、分子水平均互补协同 吸入激素与长效2激动剂 协同作用使吸入激素在低剂量时 也产生较强的抗炎作用，激素用量可以减少，不良反应减少 激素与激素与 2 2 受体激动剂之间的相互作用受体激动剂之间的相互作用 2-受体 激素促进2-受体合成及表达 激素受体 激素 抗炎作用 2-激动剂增强激素受体核移位（预激活） 2-受体激动剂 支气管扩张作用 Barnes Nice 2001 2）化学趋化因子抑制剂（chemokine inhibitors）： IL-8、TNF、NF-B等抑制剂或抗体。 3）粘附分子抑制剂：E-选择素、ICAM-1等单抗。 4）磷酸二酯酶抑制剂： 茶碱、磷酸二酯酶4（抑制Nc、PAM功能）、Ariflo，PGE2、 大环内酯类抗生素（抗炎、抗氧化、抑制趋化及细胞因子产生） 5）表面活性剂 6）p38蛋白激酶抑制剂 SB239063 抑制Nc、CF、MMP，减少肺纤维化 7）介质拮抗剂（1） 白三烯调节剂 孟鲁司特、扎鲁司特 （2）血栓素受体拮抗剂、环氧合酶-2抑制剂 8） 抗氧化剂 NAC、BXT51072、-Phenyl-N-tertbutyl nitrone （COPD气道炎症使氧化负荷加重，促进COPD的病理、生理变化） 9）抗蛋白酶 （1）NE抑制剂：ICI200 355、ONO-5046、TEI-8362等。 （2）组织蛋白酶抑制剂：舒拉明（suramin） （3）MMPs特异性转录因子抑制剂 （4）1AT（吸入法、基因治疗） （5）分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI） 肺血管扩张剂 1）ET-1拮抗剂： Bosentan、SB217242、PD156 707、ET-1受体拮抗剂BQ123 2）血管紧张素拮抗剂：氯沙坦（losartan） 3）前列腺环素及类似物：Beraprost、iloprost。 4）ATP依赖性钾通道开放剂 5）一氧化氮（NO） 粘液调节剂（Mucoregulation） 盐酸溴环已胺醇（Ambroxol） 粘液溶解及调节作用、增强呼吸道廓清、促肺泡表面活性物质合成。 乙酰半胱氨酸、甲基半胱氨酸、碳半胱氨酸 调节粘液动力学作用，降低粘滞性。 NK1受体拮抗剂 CP-963445、CP99994、SR140333、FK-224 氧疗 医院内氧疗： 鼻导管、Venturi面罩或通过机械通气。 目的：使SaO290%及（或）PaO260mmHg 低流量开始（鼻导管氧流量为12L/min）。 严重低氧血症而CO2潴留不很严重者，可逐步至4L /min或更高 现代认识：解除低氧血症是第一标准 不能把PaCO2不上升作为第一标准。 长期家庭氧疗（LTOT）： 纠正低氧血症和减缓肺功能恶化、 降低肺动脉压和延缓肺心病进展、 改善症状、增加运动耐力、 提高生活质量和生存率。（25年生存率提高1/21/3）。 指征：PaO2 55 mmHg 或 SaO2 88 %。 肺动脉高压、肺心病、心衰、红细胞增多症（比积55%） 供氧设备：压缩氧气瓶、液态氧气瓶、氧浓缩器或制氧机。 康复治疗（rehabilitation） ： 改善活动能力、提高生活质量、 减少发病及住院时间、延长生存期 1）呼吸生理治疗（咳嗽、用力呼气，促分泌物排出） 2）呼吸肌训练（如缩唇呼吸，避免浅快呼吸；腹式呼吸等） 3）运动锻练 4）心理治疗 5）健康教育 营养支持： 营养不良，影响呼吸肌结构和功能、通气功能、 肺防御和免疫功能、支气管肺的修复与再生。 预计值 ： 年龄、性别、身高、体重的能量消耗 附加值 /：疾病及各种活动的能量消耗； 合理分配蛋白质、脂肪、碳水化合物；电解质和微量元素； 胃肠道或静脉（短期）营养支持治疗，达到理想的体重。 避免过高碳水化合物饮食和热卡摄入，以免CO2产生过多。 基因治疗： 1）1AT基因治疗 2）抗氧化酶基因、抗蛋白酶基因治疗 免疫治疗： 1）免疫调节剂 对降低COPD的严重程度可能有作用，但不推荐常规使用 2）疫苗 流感疫苗可减少COPD严重程度和死亡 秋或秋冬各接种1次，每年根据预测的病毒种类制备） 3）肺炎球菌疫苗（23种肺炎球菌荚膜多糖） 肺减容手术（LVRS）： 1957年Brantigan提出，90年代Cooper运用于临床 1.减少过度膨胀的肺容积， 2.恢复细小支气管壁的弹性张力及减少气道阻力、 3.改善V/Q （减少死腔）、降低肺血管阻力及右心负荷、 4.改善呼吸肌的驱动作用（过度伸张收缩状态）等。 LVRS适应症 严重弥漫性肺气肿： 1.经内科治疗无效，明显呼吸困难（指数34级） 2.FEV1预计值35% ， RV占预计值200% 3.胸部X片显示肺过度充气、横膈扁平、胸腔明显扩大 4.CT和肺核素扫描示肺周围区域有明显V/Q不均匀 5.PaO250mmHg；PaCO240mmHg 6.肺动脉平均压35mmHg 7.患者能参与术前肺功能恢复锻炼 肺减容手术禁忌症 年龄80岁 严重弥漫性肺气肿，核素扫描无明显靶区 肺动脉平均压4.8kPa（35mmHg） 有严重的支气管扩张或哮喘 过度肥胖（超过标准125%）或过度消瘦（不足标准75%） 严重冠心病或其它重病，如晚期肿瘤、严重肝硬化、肾衰等 密闭胸、胸腔广泛粘连、胸廓畸形 术前需用呼吸机维持呼吸者 持续使用激素治疗，强的松20mg/d 肺移植 1983年加拿大Cooper首例肺移植成功，已1万多例。 5年存活率为5060% SLT 1年存活率超过90%，BLT达80%， 适应证：肺功能进行性、不可逆性恶化的晚期COPD患者， 预计经治疗生存期仍少于1218个月。 无其它系统疾病、无免疫抑制剂禁忌、心理稳定、近期无酗酒、 能携氧走动、戒烟超过6个月、强的松用量低于20mg/d。 SLT年龄 65岁（60岁），BLT50岁（60岁）。 禁忌证：肝肾功能不全或其它肺外器官不可逆损害、 HIV阳性、有耐药芽胞菌/分枝杆菌感染、 酒精/药物成瘾、精神病、曾行胸膜切除术等。 呼吸支持技术的进展 1）人工气道：经鼻插管 2）通气模式：SIMV、PSV、VSV、PRVC、PAV 通气模式 智能化 3）通气参数 气道平台压控制在30cmH2O；呼吸频率限于20/min 小潮气量通气避免容量性肺损伤（58 mlkg -1） 4）允许性高碳酸血症 PHC （permissive hypercapnia） 5）无创机械通气（ NIPPV ） （Noninvasive intermittent positive pressure ventilation） 经鼻（面）罩间歇正压通气、压力支持通气(CPAP、BiPAP) 6）负压机械通气（包括舱式、胸甲式、体套式） 7）高频振荡通气（HFOV） 8）持续气道管内充气技术（contineous treacheal gas insufflation）、 液体充气技术（liquid ventilation） 低频正压通气加体外CO2去除（LFPPV+ECCO2R） Selection criteria for NIPPV （at least 2 should be present） Moderate to severe dyspnea with use accessory muscles & paradoxical abdominal motion Moderate to severe acidosis（pH 7.307.35）or hypercapnia（PaCO24560mmHg） Respiratory frequency25 breaths / min Exclusion criteria for NIPPV （any may be present） Respiratory arrest Cardiovascular instability（hypotention、arrhythmias、 myocardial infarction） Somnolence、impaired mental status、uncooperrative patients High aspiration Viscous or copious secretions Recent facial or gastroesophageal surgery Craniofacial trauma，fixed nasopharyngeal abnormalities Extreme obesity （Severe infection） Indication for invasive mechanical ventilation severe dyspnea with use accessory muscles & paradoxical abdominal motion Respiratory frequency35 breaths / min Life-threatening hypoxemia PaO240mmHg or PaO2/FiO2200 severe acidosis pH7.25 or hypercapnia PaCO260mmHg Respiratory arrest Somnolence、impaired mental status Cardiovascular complication（hypotention、shock、heart failure） Other complication（metabolic abnormalities、sepsis、neumonia、 pulmonary embolism、barotrauma、massive pleural effusion） NIPPV failure or NIPPV exclusion criteria Indication for hospital assessment or admission for acute exacerb